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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
que bevacizumab, este fármaco, en combinación
con irinotecán, mejora los resultados de super-
vivencia en los pacientes con
K-RAS
no mutado.
Otro fármaco
anti-EGFR
usado en estos pacien-
tes es el
panitumumab
, que requiere para su
uso, al igual que para el cetuximab, descartar la
existencia de mutación de
K-RAS
. Está admitido
su uso en monoterapia tras progresión a primera
línea. Los efectos secundarios son muy similares
a los del cetuximab, excepto por una muy baja
incidencia de reacciones de hipersensibilidad, por
lo que no precisa premedicación.
En definitiva, el estándar de tratamiento actual
de los pacientes con cáncer de colon metastá-
sico consiste en combinaciones de quimioterapia,
valorando agregar un fármaco biológico, motivo
por el cual están siendo investigados un buen nú-
mero de ellos.
ACCIÓN Y MECANISMO
El aflibercept es una proteína de fusión recom-
binante, formada por porciones de los lugares de
unión del factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF) de los dominios extracelulares de
los receptores humanos VEGFR-1 y 2, fusionados
con una porción Fc de la IgG
1
humana. Ha sido
autorizado para el tratamiento, en combinación
con quimioterapia con irinotecan-fluorouracilo-
ácido folínico (FOLFIRI), del cáncer colorrectal
metastásico resistente o que haya progresado
después de un régimen con oxaliplatino.
Los factores de crecimiento del endotelio vas-
cular A y B (VEGF-A, VEGF-B) forman parte de la
familia de factores angiogénicos VEGF, que pue-
den actuar como potentes factores mitogénicos,
quimiotácticos y de permeabilidad vascular para
las células endoteliales. El VEGF-A actúa a tra-
vés de las
tirosina cinasas
de dos receptores, el
VEGFR-1 y el VEGFR-2, presentes en la superficie
de las células endoteliales. Por su parte, el factor
VEGF-B se une solo al receptor VEGFR-1, que está
presente también en la superficie de los leuco-
citos. La activación excesiva de estos receptores
por el VEGF-A puede dar lugar a una neovascula-
rización patológica y una permeabilidad vascular
excesiva, permitiendo la extravasación de macro-
moléculas desde los vasos tumorales.
El aflibercept actúa como un receptor soluble
que se une al VEGF-A, actuando de señuelo, con
una afinidad más alta que sus receptores nati-
vos, con lo que previene la unión de los ligan-
dos endógenos a dichos receptores y, de esta
forma, bloquea la señalización correspondiente.
Todo ello da lugar a un bloqueo de la prolife-
ración de células endoteliales, inhibiendo, así, el
crecimiento de nuevos vasos (
neovasos tumora-
les
) que proporcionan oxígeno y nutrientes a los
tumores.
Algunos miembros de la familia VEGF son pro-
cesados como diferentes isoformas de empalme
(
splice isoforms
) que difieren su peso molecular
y en su afinidad hacia la matriz extracelular. En
concreto, el aflibercept se une a los VEGF huma-
nos con una constante de disociación en equili-
brio (K
D
) de 0,497 pM para VEGF-A
165
, 0,36 pM
para VEGF-A
121
y 1,92 pM para VEGF-B
108
, dando
lugar a la formación de complejos estables y sin
actividad biológica.
ASPECTOS MOLECULARES
El aflibercept es una glucoproteína dimé-
rica, con un peso molecular de 97 kilodaltons
(kDa
1
), y contiene glucosilación, que constituye
un 15% adicional de la masa molecular total, lo
que da como resultado un peso molecular total
de 115 kDa.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas del afliber-
cept han sido adecuadamente contrastadas en
clínica mediante ensayos clínicos controlados. El
principal (pivotal) es un estudio de fase 3 (
Van
Cutsem, 2012
) aleatorizado, doblemente ciego,
multicéntrico (176), multinacional (28, de todos
los continentes) y controlado con placebo, lle-
vado a cabo sobre un total de 1.226 pacientes
(población final evaluada 1.061, un 86,5% de
la inicial aleatorizada) con adenocarcinoma de
colon o de recto metastásico inoperable, que
habían sido sometidos a un tratamiento quimio-
terápico previo con oxaliplatino y que hubieran
1
Un
kiloDalton
(kDa) es un múltiplo (x 1000) de un
Dalton
(Da), la unidad que expresa el peso molecular en g/mol.
