Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 366 - Septiembre 2013 - page 36

738 Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
las primeras dianas para los linfocitos T, cuanta
más vascularización tenga el órgano trasplantado,
más posibilidades tiene de ser destruido por re­
chazo agudo, como en el caso del tejido renal.
El hallazgo inicial es la endotelitis microvascular,
seguida de arteritis de la íntima de las arterias
de me­diano calibre, que ya supone un signo de
rechazo grave y que conduce a una insuficiencia
aguda del órgano, si no se trata a tiempo. Por otro
lado, también se produce una lesión de las células
parenquimatosas con inflama­ción intersticial del
órgano trasplantado. Las células implicadas en el
rechazo agudo son los linfocitos T CD8 alorreacti­
vos y los linfocitos T CD4 alo­rreactivos. Los linfoci­
tos T CD8 alorreactivos reconocen y eliminan célu­
las del injerto de una forma altamente es­pecífica,
siendo la forma predominante de producción de
rechazo agudo. Por su parte, los linfocitos T CD4
alorreactivos influyen en el rechazo agudo a través
de la secreción de citocinas e inducción de reac­
ciones de hipersensibi­lidad de tipo retardado. Los
aloanticuerpos intervienen cuando en el injerto
hay antígenos de la pared vascular y se produce
una reacción antígeno-anticuerpo media­da por
la activación del complemento. A nivel histopa­
tológico, existe una necrosis transmural de las pa­
redes vasculares del injerto, distinta de la necrosis
de pared vascular típica del rechazo hiperagudo.
Finalmente, el rechazo crónico se caracteriza
por fibrosis y altera­ciones vasculares con pérdida
de la función del injerto tras un periodo prolon­
gado después del trasplante, habitualmente entre
6 meses y 1 año. Actualmente, es la causa principal
de la pérdida de los injertos. La fibrosis del rechazo
crónico se debe a reacciones in­munitarias, a la se­
creción de citocinas profibróticas y/o supone una
cicatrización tras la necrosis celular parenquimatosa
tras un rechazo agudo. La cau­sa más importante
de rechazo crónico en órganos vascularizados es la
oclusión arterial secundaria a la proliferación de cé­
lulas musculares lisas de la íntima, proceso conocido
como arteriosclerosis acelerada (o arteriosclerosis
del injerto), siendo típica de trasplan­tes cardiacos y
renales. La proliferación de células musculares lisas
de la íntima arterial se corresponde a una forma
especial de hipersensibilidad retardada crónica
a nivel del parénquima del órgano. Los linfocitos
T alorreacti­vos se activan por aloantígenos de la
pared vascular del injerto, lo que provoca que los
macrófagos se­creten factores de crecimiento de las
células mus­culares lisas, como interferón gamma
(IFN-γ). Parece ser que son más importantes los lin­
focitos T CD4 alorreactivos y los linfocitos B que los
linfocitos T CD8 alorreactivos en la aparición de este
tipo de rechazo. A nivel histo­patológico, depende
del órgano trasplantado; así, en un trasplante de
riñón, el rechazo crónico se manifiesta con oclu­
sión de la luz vascular por células musculares lisas y
aparición de tejido conectivo en la íntima vascular
(nefroangiosclerosis).
Son diversos los fármacos actualmente utiliza­
dos en la prevención del rechazo en trasplante de
órganos sólidos. Los corticosteroides poseen un
mecanismo de acción muy amplio como moléculas
inmunosupresoras y antiinflamatorias. Inhiben la
producción de citocinas de actividad re­guladora
y efectora por los linfocitos T y los monocitos.
Se suelen administrar durante los primeros me­
ses postrasplante en dosis progresivamente des­
cendentes. Sus múltiples efectos secundarios
y el hecho de que favorezcan la recidiva viral y
tumoral ha hecho que se vaya abandonando o
restringiendo su empleo. Con el descubrimiento
y la aplicación de nuevos inmunosupresores de
mecanismo de acción más específico, los corticos­
teroides sólo se emplean en las primeras semanas
postrasplante.
Los anticalcineurínicos inhiben la activación
de la calcineurina intracelular, que participa en la
transducción de señal de inducción de la síntesis
de IL-2. Los fármacos de este grupo son la ciclos­
porina y el tacrolimús. Son los más potentes y
conforman el eje de la inmunosupresión en todas
sus fases en algunos tipos de trasplante, como el
hepático. Producen múltiples efectos secundarios
(insufi­ciencia renal, hipertensión arterial, diarrea,
diabetes, hiperlipemia, hirsutismo, alopecia, hi­
perplasia gingi­val, etc.) e interacciones con otros
fár­macos.
El micofenolato de mofetilo es un profármaco
del ácido micofenólico, que bloquea la síntesis de
novo de purinas, lo que afecta principalmen­te a la
expansión clonal de los linfocitos T y linfocitos B.
Es menos potente que los anticalcineurínicos, por
lo que se em­plea asociado a estos últimos o como
monoterapia en el tratamiento a largo plazo si es
necesario suspender los inhibidores de la calcineu­
rina por sus efectos se­cundarios, principalmente
nefrotóxicos. El micofenolato de mofetilo tiene
efectos secun­darios digestivos y medulares (pro­
voca citopenias, a veces graves).
Los llamados inhibidores de la mTOR , como
el sirolimús y el everolimús, inhiben la actividad de
la molécula diana de la rapamicina en mamíferos
(m-TOR) interfiriendo la señalización de activación
inducida por la IL-2 en los linfocitos T. Son menos