Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 366 - Septiembre 2013 - page 37

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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
nefrotóxicos que los inhibidores de la calcineurina
y tienen, además del efecto inmunosu­presor, acti­
vidad antifibrótica y antiproliferativa, por lo que se
usan en los casos de indicación de trasplante por
tumores o infecciones virales que pue­dan producir
fibrosis del injerto.
Finalmente, los anticuerpos anti-CD25, da­
clizumab y basiliximab, son anticuerpos mono­
clonales que se unen al receptor de IL-2 (CD25)
e impiden la unión de IL-2, que desencadena la
señal para la proliferación de los linfocitos T. Son
potentes inmunosupre­sores y simplemente con
dos únicas dosis disminuyen sensiblemente la inci­
dencia de rechazo durante varias semanas.
En cuanto a las pautas de inmunosupresión no
hay acuerdo unánime, aunque existe una tenden­
cia a favor de combinar varios fármacos. Cada uni­
dad clínica suele establecer su pro­pio protocolo
y muchos grupos de trasplante tienen su pauta
particular, con resultados no muy diferentes en
cuanto a supervivencia e incidencia de rechazo.
Algunos grupos realizan una inducción inicial con
anticuerpos monoclo­nales anti-CD25, aunque la
mayoría inicia la inmunosupresión solamente con
inhibidores de la calcineurina y esteroi­des, para
ir disminuyendo y retirando estos últimos pro­
gresivamente. La inmunosupresión de manteni­
miento suele consistir en el empleo de un anti­
calcineurínico en monoterapia o combinado con
micofenolato de mofe­tilo o un inhibidor selectivo
de la mTOR para permitir menores dosis. A largo
plazo, se utilizan bajas dosis de los fármacos an­
ticalcineurina o los alternativos. Hasta la fecha no
se conoce en qué pacientes es posible llegar a sus­
pender la inmunosupresión por haber adquirido
tolerancia hacia el injerto.
ACCIÓN Y MECANISMO
El belatacept es una proteína de fusión solu­
ble que actúa inhibiendo la coestimulación de los
linfocitos T que expresan el receptor CD28 y, con
ello, bloquea uno de los principales mecanismo in­
munológicos de rechazo de injertos. Ha sido auto­
rizado para la profilaxis del rechazo del trasplante
en pacientes adultos que reciben un trasplante
renal, en combinación con corticosteroides y ácido
micofenólico.
El CD28 es un cúmulo de diferenciación (cluster
of differentation, CD), una glucoproteína de la fa­
milia de las inmunoglobulinas, que actúa como re­
ceptor celular sobre la membrana de los linfocitos
T. Actúa mediando en el proceso de adhesión de
los linfocitos T inmaduros con las células presen­
tadoras de antígenos foráneos. Para que se pro­
duzca la activación de dichos linfocitos T es precisa
la actuación de dos estímulos bioquímicos: uno
consistente en un antígeno específico y el otro es
una señal coestimuladora. Una de las vías de co­
estimulación consiste en la presencia de moléculas
CD80 y/o CD86 sobre la superficie de las células
presentadoras de antígenos, capaces de activar
los receptores CD28 de los linfocitos T. El CD28
actúa como el receptor de los ligandos CD80 (B7-
1) y CD86 (B7-2), que están sobre las células pre-
sentadoras de antígeno (antigen presenting cells;
APC). En su función como co-receptores de la
membrana del linfocito T, un CD28 incrementa la
estabilidad de la interacción entre el linfocito T4 y
la célula presentadora de antígeno (APC) respec­
tiva. Sobre la célula presentadora de antígeno que
esté en interacción con el linfocito T, la unión del
CD28 con sus ligandos CD80 y CD86 le induce a
producir interleucinas, en especial interleucina-2
(IL-1) e interleucina-6 (IL-6).
El belatacept se une de forma selectiva y con
gran afinidad a las moléculas CD80/CD86 (B7),
impidiendo la coestimulación de los linfocitos T.
La consecuencia de ello, es una reducción de la
proliferación de linfocitos T ante los antígenos pre­
sentes en el injerto.
ASPECTOS MOLECULARES
El belatacept es una proteína de fusión solu­
ble, formada por una secuencia de aminoácidos
modificada a partir de la fracción extracelular del
antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos
(Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4; CTLA-4) hu­
manos, unida a un fragmento modificado del do­
minio Fc (fracción cristalizable o constante) de la
inmunoglobulina G1 humana. Estructuralmente
consiste en dos cadenas polipeptídicas con 357
aminoácidos y existe como un homodímero cova­
lente que se encuentra unido mediante un puente
disulfuro (-S-S-) intercatenario. Las cadenas poli­
peptídicas contienen oligosacáridos unidos tanto
a átomos de nitrógeno (N) como de oxígeno (O);
la molécula glucosilada tiene un peso molecular
medio de 90.619 g/mol (daltons; D).