Página 51 - Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 360 - Enero-Febrero 2013

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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
En los últimos años se está produciendo un cam­
bio en la epidemiología de la infección por C. diffi-
cile como consecuencia de la diseminación de una
cepa hi­pervirulenta que ha causado numerosos bro-
tes hos­pitalarios en Estados Unidos, Canadá y Eu-
ropa. Esta cepa, denominada NAP1/BI/027, es muy
resistente a las fluoroquinolonas, tiene una mayor
capa­cidad de esporular y producir cantidades más
elevadas de toxinas A y B (entre 16 y 23 veces más
que las cepas aisladas más comunes). Clínicamente
se asocia con cuadros clínicos de mayor gravedad de
lo habitual, que afectan principalmente a pa­cientes
de edad avanzada y en ocasiones son refracta­rios al
tratamiento antibiótico de primera línea. Se ha pos-
tulado que el ganado vacuno puede constituir un
reservorio de esta cepa para los humanos, ya que se
ha aislado a partir de heces de terneros con episo-
dios de diarrea y de sus productos cárnicos.
Por todo lo anterior y teniendo en cuenta que la
utilización masiva de vancomicina está claramente
desaconsejada – ya que se trata de una de las pocas
opciones terapéuticas en las infecciones provocadas
por Staphyllococcus aureus y Enterococcus multirre-
sistentes – es evidente la necesidad de disponer de
nuevos agentes específicos para hacer frente a los
cuadros diarrea provocados por C. difficile.
ACCIÓN Y MECANISMO
La fidaxomicina es un antibacteriano no absorbi-
ble por vía oral (biodisponibilidad: 0,2-3%), pertene-
ciente al grupo de los antibióticos macrólidos, que ha
sido autorizado para el tratamiento en adultos de in-
fecciones por Clostridium difficile. Actúa inhibiendo
la síntesis de ARN por la ARN polimerasa bacteriana.
Presenta un espectro antibacteriano reducido, con
elevada especificidad frente al C. difficile (su CMI90%
es de 0,25 mg/l, 20 veces menor que para Escheri-
chia coli); con acción muy marcada también sobre
C. perfringens (CMI90% 0,03 mg/l), pero no ocurre
así con otros Gram-positivos anaeróbicos estrictos
(cocos y bacilos no esporuladores; CMI 90% 2-16
mg/l) o facultativos (Enterococcus, Staphyllococcus;
CMI90% 4-8 mg/l).
Tiene un efecto bactericida dependiente del
tiempo (la duración de la permanencia de la concen-
tración del antibacteriano por encima de la concen-
tración mínima inhibitoria, CMI, es el parámetro más
predictivo de su eficacia clíncia) e inhibe el proceso
de esporulación del C. difficile. Frente a lo que su-
cede con metronizadol y vancomicina, la fidaxomi-
cina sí es capaz de inhibir la producción de las toxinas
de C. difficile.
La fidaxomicina presenta un metabolito activo,
aunque su efecto sobre C. difficile es 32 veces menor
que la propia fidaxomicina. Presenta una baja tasa
de resistencia bacteriana espontánea y no se ha
observado resistencia cruzada en esta bacteria con
otros antibacterianos macrólidos, metronidazol, van-
comicina, fluoroquinolonas o rifampicina.
ASPECTOS MOLECULARES
Atendiendo a las características químicas de la
fidaxomicina, se la incluye dentro del grupo de los
antibióticos macrólidos, que presentan típicamente
una estructura de éster cíclico o lactona, formando
un anillo con un elevado número de eslabones, entre
14 y 22, por condensación de un grupo carboxílico y
otro alcohólico pertenecientes a la misma molécula.
Este gran anillo o macroani­llo es uno de los oríge-
nes de la denominación “macrólido”; proviniendo
el resto de lactónido (deriva­do de lactona). La fusión
produce macrolactónido y éste conduce directa-
mente a macrólido. Es habitual los antibióticos ma-
crólidos según el número de miembros del anillo y
su procedencia. En este sentido, pueden encontrarse
actualmente los siguientes:
–– 14 eslabones:
ooNaturales: eritromicina, oleandomicina
ooSemisintéticos:
• Simples: claritromicina, roxitromicina,
diritromicina
• Cetólidos: telitromicina
–– 15 eslabones: azitromicina
–– 16 eslabones:
ooNaturales: espiramicina (y acetilespiramicina),
josamicina, midekamicina
ooSemisintéticos: miokamicina, rokitamicina
–– 18 eslabones: fidaxomicina
–– 22 eslabones: virginiamicina
Además del característico anillo macrolactónido,
los antibacterianos de este grupo contienen, uno
o dos restos azucarados. Uno de ellos es la desosa-
mina, un dimetilaminoazúcar presente en la mayo-
ría de los macróli­dos; el otro es la cladinosa, que se
encuentra parcial­mente sustituida en los macrólidos
de 16 eslabones.
Por su parte, la fidaxomicina presenta varias parti-
cularidades estructurales. La primera consiste es dis-
poner de un anillo de 18 eslabones, único entre los
macrólidos actualmente usados en clínica, aunque