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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
vertido en la elección habitual tras el fracaso del
tratamiento con metformina, aunque todavía en
muchos sitios se siguen usando las sulfonilureas,
fundamentalmente por motivos económicos.
Las guías terapéuticas difieren en las recomen-
daciones para la triple terapia cuando no se consi-
guen los objetivos con el tratamiento combinado
de dos agentes orales. La mayoría de ellas han re-
comendado añadir insulina basal a la doble terapia
oral frente a la triple terapia oral. En 2009, la
Ame-
rican Association of Clinical Endocrinologist/Ame-
rican College of Endocrinology
(
AACE/ACE
) esta-
bleció claramente la utilización en triple terapia de
los nuevos fármacos moduladores del sistema de
las incretinas (arGLP-1 e iDPP-4) con metformina,
añadiendo sulfonilureas, glitazonas o glinidas. El
último consenso publicado (
ADA-EASD 2012
) tam-
bién hace clara referencia a la triple terapia.
La indicación de tratamiento con insulina en pa-
cientes con DM2 puede hacerse desde el mismo
diagnóstico de su enfermedad, cuando el control
glucémico está muy alterado (HbA1c > 9-10%), o
en cualquier otro momento en el que no se con-
siga el adecuado control glucémico con los fár-
macos antes indicados. Sin embargo, lo más fre-
cuente es utilizarla cuando ha fracasado la doble
o la triple terapia.
ACCIÓN Y MECANISMO
La lixisenatida es un agente antidiabético que
actúa mimetizando de forma prolongada las accio-
nes fisiológicas del GLP-1 (péptido similar al gluca-
gón, 1), una hormona que forma parte de la familia
de las incretinas. Éstas son liberadas en el intestino
de forma continua a lo largo del día, siendo incre-
mentados sus niveles en respuesta a la presencia de
comida. Junto con el GLP-1 se puede citar al GIP
(péptido insulinotrópico dependiente de la insulina).
Forman parte de un sistema endógeno implicado
en la regulación fisiológica de la homeostasis de la
glucosa; cuando la glucemia es normal o está por
encima de los valores fisiológicos, GLP-1 y GIP pro-
vocan un incremento de la síntesis y liberación de
insulina por parte de las célula beta de los islotes
de Langerhans del páncreas; en este sentido, se las
considera responsables del 50-70% de la insulina
liberada tras las comidas. Adicionalmente, el GLP-1
reduce la secreción de glucagón – la principal hor-
mona hiperglucemiante – en las células alfa pan-
creáticas. La combinación del incremento de los
niveles de insulina con una reducción de los corres-
pondientes al glucagón, conduce a una reducción
de la producción hepática de glucosa, lo cual se tra-
duce en una reducción efectiva de la glucemia. Por
el contrario, cuando el estado existente es de hipo-
glucemia, no se produce ninguna estimulación de la
liberación de insulina ni supresión de la de glucagón,
por lo que no se bloquea la respuesta de este último
para contrarrestar fisiológicamente la hipoglucemia.
Sin embargo, la actividad de estas incretinas está
limitada fisiológicamente por el enzima DPP-4, que
las hidroliza de forma muy rápida tras su liberación
(1-2 minutos). Por el contrario, la lixisenatida tiene
una duración de acción de alrededor de 24 horas.
La lixisenatida actúa sobre los receptores fi-
siológicos del GLP-1, sobre los que muestra una
afinidad cuatro veces mayor que el propio GLP-
1. Su efecto sobre tales receptores incrementa la
secreción de insulina – de una forma dependiente
de la glucemia – por parte de las células beta pan-
creáticas, suprimiendo la de glucagón por las cé-
lulas alfa, sin que por ello la lixisenatida afecte a la
respuesta global del glucagón ni a otras hormonas
en situación de hipoglucemia. Adicionalmente, la
lixisenatida tiende a enlentecer el vaciamiento gás-
trico y, con ello, la velocidad con que aumenta la
glucemia tras las comidas. El fármaco carece de
actividad significativa sobre otros tipos de recep-
tores o canales iónicos.
La lixisenatida ha sido autorizada para el trata-
miento de diabetes mellitus tipo 2 en adultos para
alcanzar el control glucémico, en combinación con
medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal
cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no
proporcionan un control glucémico adecuado.
ASPECTOS MOLECULARES
La lixisenatida es un análogo del GLP-1 hu-
mano y, en consecuencia, es está estrechamente
relacionado con la
exendina-4
, presente en el ve-
neno del
Monstruo de Gila
(
Haloderma suspec-
tum)
, origen de la exenatida, cabeza de serie de
este grupo farmacológico; por consiguiente, la
lixisenatida también está claramente relacionada
con la liraglutida. En concreto, la lixisenatida es
un péptido lineal formado por 44 aminoácidos
que es denominado
des-38-prolina-exendina-4
(Heloderma suspectum)-(1-39)-peptidilpenta-L-
