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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
La
exenatida
es un péptido de origen animal
(está presente en la saliva del
Monstruo de Gila
,
un lagarto venenoso del sur de Estados Unidos y
Norte de México), que presenta una importante
homogeneidad estructural con el GLP-1, solapán-
dose la secuencia de aminoácidos de ambas ca-
denas en un 53%. Esta diferencia hace que la se-
mivida de eliminación en condiciones fisiológicas
pase de apenas 1-2 minutos para el GLP-1 a cerca
de 3 horas para la exenatida, al hacerse mucho
más resistente a la hidrólisis por las
peptidasas
fi-
siológicas (incluyendo a las
dipeptidilpeptidasas
,
especialmente la
dipeptidilpeptidasa 4
o DPP-4).
Otro análogo es la
liraglutida
, un péptido de ca-
dena única, correspondiente a la secuencia del 7 al
37 de los aminoácidos del GLP-1, con la sustitución
de un único aminoácido (arginina en lugar de la
lisina de la posición 34) y la adición de una cadena
de ácido palmítico a la lisina de la posición 26.
Estos fármacos actúan de una manera glucosa-de-
pendiente, lo que las aproxima al funcionamiento
fisiológico de la insulina, tienden a reducir el peso
de los pacientes y no se relacionan con cuadros de
hipoglucemia; además preservan las células beta
(
β
) pancreáticas. Sin embargo, producen frecuen-
tes efectos adversos gastrointestinales y requieren
ser administrados por vía subcutánea.
Otra forma de intervenir en el mismo proceso
consiste en el
bloqueo selectivo de la DPP-4
,
tal como hacen
linagliptina
,
sitagliptina, saxa-
gliptina
y
vildagliptina
, que se traduce en un
incremento de los niveles y de la duración de la
actividad de las incretinas naturales, aumentando
la liberación de insulina y reduciendo los niveles
de glucagón en la sangre, de una forma depen-
diente de la glucemia. Todo ello se asocia con una
menor glucemia en ayunas y una menor respuesta
hiperglucemiante tras las comidas. Por otro lado,
el hecho de que la actividad biológica del GLP-1
cese cuando la glucemia desciende por debajo de
55 mg/dl hace que el efecto inhibidor de la DPP-4
(y, por consiguiente, el alargamiento de la vida
útil del GLP-1) no plantee riesgos significativos de
hipoglucemia excesiva, ni produce ganancia pon-
deral. Son fármacos muy bien tolerados por los
pacientes.
Acarbosa
y
miglitol
son
inhibidores de las
a
-glucosidasas
, un grupo de enzimas presentes
en las vellosidades intestinales, que catalizan la
formación de glucosa a partir de la sacarosa y de
los oligosacáridos que se producen en la hidrólisis
digestiva del almidón. El efecto principal de ambos
fármacos es aplanar la curva de glucemia, de tal
forma que el pico postprandial es menos pronun-
ciado. El descenso de glucemia postprandial con
la acarbosa es del mismo orden que con otros an-
tidiabéticos orales, pero la influencia en la gluce-
mia en ayunas es muy escasa. Tienen una buena
acción posprandial, no provocan hipoglucemias y
carecen de efectos sobre el peso de los pacientes;
sin embargo, producen frecuentemente leves aun-
que molestas manifestaciones gastrointestinales
(flatulencia, ruidos, sensación de plenitud, etc.) y
su eficacia hipoglucemiante es muy modesta.
Por su parte, la
goma guar
es una
fibra so-
luble
de origen vegetal que mezclada con agua
forma un mucílago muy viscoso, de carácter no
absorbible. Posiblemente el aumento de viscosi-
dad del contenido intestinal dificulte la acción de
los enzimas pancreáticos o bien retenga la glucosa
en el lumen intestinal. El efecto hipoglucemiante
de la goma guar es muy modesto e, incluso, cues-
tionado; en términos de eficacia demostrada y de
tolerancia, los inhibidores de las
alfaglucosidasas
parecen claramente preferibles a la goma guar,
pero en cualquier caso no está bien definido el
papel de estos fármacos en la terapia antidiabé-
tica, aunque son capaces de reducir la glucemia
posprandial produciendo además un modesto
efecto sobre la glucemia en ayunas. Todo ello con-
duce a una leve pero significativa disminución de
la hemoglobina glucosilada (Hb1Ac), considerado
como el principal marcador biológico de la diabe-
tes mellitus.
La metformina es el fármaco preferido para ini-
ciar el tratamiento farmacológico en los pacientes
con DM2, a no ser que este contraindicada o no
se tolere (intolerancia gastrointestinal en el 5-20%
de los pacientes). Como alternativas al tratamiento
con metformina, en caso de contraindicación o
intolerancia, se utilizan iDPP4, glinidas, sulfoni-
lureas, glitazonas, inhibidores de disacaridasas e
incluso insulina basal. Si el control glucémico al
inicio está muy descompensado (HbA1c > 9%), se
justificaría empezar de entrada con terapia combi-
nada (doble terapia).
Cuando no se ha conseguido o mantenido un
buen control con monoterapia, se recomienda la
asociación de un segundo fármaco (oral o insu-
lina); no es conveniente esperar más de 3-6 meses
con niveles de HbA1c elevados. En general, se
deben combinar aquellos con un mecanismo de
acción diferente y complementario, evaluándose
de forma especial los posibles efectos adversos y
el coste para la selección del segundo agente aso-
ciado. En los últimos anos, los iDPP4 se han con-
