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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
los receptores PPAR
g
regula la transcripción de los
genes responsables de las acciones celulares de la
insulina, especialmente aquellos implicados en el
control de la producción, el transporte y la utiliza-
ción de glucosa. El receptor PPAR
g
está expresado
predominantemente en las células del tejido adi-
poso, uno de los principales objetivos fisiológicos
de la insulina. Sin embargo, también puede ser en-
contrado en macrófagos, células musculares lisas
vasculares, células endoteliales y algunas líneas
celulares cancerosas. La activación del receptor
PPAR
g
por las tiazolidindionas incrementa la sen-
sibilidad de las células a la insulina, pero también
modula la producción de citocinas proinflamato-
rias por los macrófagos, así como la proliferación
y migración de las células musculares lisas vascula-
res, y el crecimiento o diferenciación de las células
neoplásicas. Las tiazolidindionas son capaces de
reducir la glucemia tanto en monoterapia como
en asociación con sulfonilureas, biguanidas o in-
sulina. En España están comercializadas la
rosigli-
tazona
(2001) y la
pioglitazona
(2002), sin nin-
guna diferencia sustancial entre ambos fármacos.
Entre sus ventajas se citan el bajo riesgo de hi-
poglucemia, su seguridad renal, su adecuada du-
ración de efectos y la sinergia con otros agentes
antidiabéticos; en su contra figuran una cuestiona-
ble seguridad cardiovascular, el aumento de peso,
retención hídrica (lo que repercute en pacientes
con insuficiencia cardiaca), riesgo de fracturas
óseas, así como una eficacia hipoglucemiante no
muy elevada.
Las
sulfonilureas
actúan en primera instancia
estimulando la secreción de insulina. Esto significa
que para que sean eficaces debe existir un mínimo
de función pancreática (no tienen efecto en pa-
cientes pancreotomizados). Existe evidencia de
que las sulfonilureas tienen una segunda acción a
largo plazo aumentando la respuesta metabólica
a la insulina circulante, posiblemente por inducir
la formación de nuevos receptores celulares de
insulina, o bien por aumentar la sensibilidad de
los ya existentes. No existiendo circunstancias es-
peciales, algunos autores prefieren comenzar con
glibenclamida
por tener una serie de condiciones
bastante atractivas como son duración de acción
adecuada, un margen de dosis amplio y mínima
posibilidad de interacción por desplazamiento de
la unión a proteínas plasmáticas. La
clorpropa-
mida
es un medicamento tradicional que sigue
siendo muy usado, pero debida a su larga semi-
vida hay que tener precaución en ancianos y pa-
cientes con insuficiencia renal.
Entre sus ventajas se citan la amplia experiencia
de uso, su bajo coste, su elevada eficacia hipoglu-
cemiante y su probada utilidad en la prevención
de las microangiopatías; sin embargo, se asocian
con cuadros de hipoglucemia, aumento de peso,
cardiotoxicidad (especialmente la glibenclamida,
que interfiere en el preacondicionamiento isqué-
mico), larga duración de los efectos y un perfil
complejo de interacciones farmacológicas.
La
repaglinida
y la
nateglinida
forman parte
del grupo de las
metiglinidas
y presentan un
perfil farmacológico y toxicológico similar al de
las sulfonilureas, si bien parece que son capaces
de controlar algo mejor la hiperglucemia pos-
prandial. Teóricamente, repaglinida y nateglinida
tienden a producir menos desensibilización de las
células beta pancreáticas que las sulfonilureas. No
obstante, este efecto podría atribuirse más a la
corta duración de efectos de estos fármacos que
a efectos metabólicos específicos. Pero también
producen aumento de peso y tienen menos ex-
periencia de uso, así como un complejo perfil de
interacciones.
Las
incretinas
son una familia de hormonas
que son liberadas en el intestino de forma conti-
nua a lo largo del día, siendo incrementados sus
niveles en respuesta a la presencia de comida.
Entre las incretinas, cabe citar al GLP-1 (péptido
similar al glucagón, 1) o el GIP (péptido insulino-
trópico dependiente de la insulina). Forman parte
de un sistema endógeno implicado en la regula-
ción fisiológica de la homeostasis de la glucosa.
Cuando la glucemia es normal o está por encima
de los valores fisiológicos, GLP-1 y GIP provocan
un incremento de la síntesis y liberación de in-
sulina por parte de las célula beta de los islotes
de Langerhans, del páncreas. Adicionalmente, el
GLP-1 reduce la secreción de glucagón – la prin-
cipal hormona hiperglucemiante – en las células
alfa pancreáticas. La combinación del incremento
de los niveles de insulina con una reducción de
los correspondientes al glucagón, conduce a una
reducción de la producción hepática de glucosa,
lo cual se traduce en una reducción efectiva de la
glucemia. Por el contrario, cuando el estado exis-
tente es de hipoglucemia, no se produce ninguna
estimulación de la liberación de insulina ni supre-
sión de la de glucagón, por lo que no se bloquea
la respuesta de este último para contrarrestar fi-
siológicamente la hipoglucemia. Sin embargo, la
actividad de estas incretinas está limitada fisiológi-
camente por el enzima DPP-4, que las hidroliza de
forma muy rápida tras su liberación (1-2 minutos).
