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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
energía captada es transferida a una molécula de
oxígeno, lo que da lugar a la formación de radicales
libres (oxígeno singlete:
1
O
2
), intensamente reactivos
y citotóxicos. La lisis de los orgánulos intracelulares
provocados por el efecto de los radicales de libres de
oxígeno sobre proteínas estructurales, enzimas, lipo-
proteínas y membranas es susceptible de provocar
una intensa respuesta inflamatoria y activar la
cas-
cada del complemento.
El efecto citotóxico de los
radicales libres de oxígeno se produce en diferentes
niveles celulares, pero es especialmente marcado en
las mitocondrias.
La acumulación de protoporfirina IX (PpIX) es
mucho más pronunciado (entre 10 y 90 veces) en
las células neoplásicas que en las normales, lo que
determina una notable selectividad de acción en la
terapia fotodinámica, al tener efectos mucho más
limitados sobre células sanas. Esta mayor selecti-
vidad por parte de las células neoplásicas – debe
recordarse que la queratosis actínica es considerada
como una lesión precancerosa – obedece a un am-
plio conjunto de mecanismos complementarios,
entre los que cabe citar una mayor capacidad de
estas células para captar 5-ALA y su mayor tasa
metabólica, que incrementa la síntesis de porfiri-
nas. Por otro lado, en estas células está alterada la
actividad de dos enzimas del sistema porfirínico, la
porfobilinógeno desaminasa
y la
ferroquelatasa
, lo
cual permite explicar la acumulación de protoporfi-
rina IX (PpIX) en las células tumorales. Por otro lado,
estas células parecen tener reducida su capacidad
de inactivación de los radicales libres y de repara-
ción de los daños celulares causados por estos. En
última instancia, los daños celulares selectivos sobre
las lesiones queratósicas provocados por la terapia
fotodinámica producen necrosis (acción directa) o
apoptosis (acción indirecta, por activación de la vía
de las
caspasas
) y, en definitiva, la muerte de las
células preneoplásicas queratósicas, que son elimi-
nadas de la epidermis mediante una reacción infla-
matoria local que, a su vez, induce la regeneración
de celular en esta área.
La protoporfirina IX (pPIX) puede ser activada por
radiación lumínica de varias longitudes de onda, que
van desde el espectro azul al rojo; sin embargo, se
suele utilizar luz roja porque ésta tiene una mayor
penetración tisular y permite, por tanto, tratar más
eficazmente las lesiones queratósicas más profun-
das de la piel.
Una sesión de terapia fotodinámica puede ser
utilizada para tratar lesiones queratósicas únicas
o múltiples, que deben ser evaluadas tres meses
después del tratamiento y aquellas lesiones que no
hubiesen respondido o que lo hiciesen de forma
solo parcial pueden ser tratadas en una segunda
sesión. El gel de ácido 5-aminolevulínico debe cu-
brir completamente la superficie de las lesiones,
añadiendo 5 mm alrededor, con un espesor de la
capa de gel de aproximadamente 1 mm. Antes de
la aplicación del gel, deben ser eliminadas todas
las costras y restos cutáneos que estén sobre la
lesión queratósica, aunque evitando las hemorra-
gias, y desengrasar la piel con alcohol etílico o iso-
propílico. Deben evitarse las superficies mucosas
(labios, ojos, nariz, oídos).
ASPECTOS MOLECULARES
El proceso de biosíntesis de las porfirinas es com-
plejo, requiere la participación de un elevado nú-
mero de enzimas específicas y tiene lugar en lugares
diferentes de la célula. Fisiológicamente, el
ácido
5-aminolevulínico
(5-ALA o ácido
d
-aminolevulí-
nico) es sintetizado en las mitocondrias celulares,
a partir de glicina y ácido succínico, con la parti-
cipación de la
Ala sintasa
. Tras su síntesis fisioló-
gica, o su administración exógena, el 5-ALA pasa
al citoplasma celular, donde se dimeriza por acción
del enzima
ALA deshidrasa
, dando lugar al porfo-
bilinógeno, que es transformado en hidroximetilbi-
lano mediante la
porfobilinógeno desaminasa
, que
actúan condensando linealmente cuatro moléculas
de porfobilinogeno. El hidroximetilbilano forma un
ciclo tetrapirrólico simétrico espontáneamente, el
uroporfirinógeno I. Sin embargo, si actúa el enzima
uroporfirinógeno III cosintasa
, el último anillo pirró-
lico experimenta un giro molecular antes de cerrarse
la estructura tetrapirrólica, dando lugar al uroporfi-
rinógeno III.
El uroporfirinógeno III tiene una estructura asi-
métrica, debido a que los restos presentes en los
anillos pirrólicos (ácidos acético y propiónico) van
alternándose regularmente en los tres primeros ani-
llos, invirtiéndose el orden en el cuarto. El siguiente
proceso consiste en la descarboxilación de los restos
de ácido acético (-CH
2
COOH), dando lugar a res-
tos metilo (-CH
3
), lo que conduce a la formación
de coproporfirinógeno III, estando catalizado el pro-
ceso por la
uroporfirinógeno descarboxilasa
. Este es
el último proceso que tiene lugar en el citoplasma
celular, ya que las siguientes reacciones en la biosín-
tesis del grupo hemo tiene lugar e n el interior de
las mitocondrias. El coproporfirinógeno III atraviesa
