485
Panorama Actual del Medicamento
REVISIÓN
resolver la cuestión de si la ELA es una proteinopatía,
una ribonucleopatía o una mezcla de ambas; ade-
más, algunos de los mecanismos patológicos impli-
cados parecen conectar de algún modo la ELA con
la demencia frontotemporal y con otras patologías
neurodegenerativas, como las atrofias cerebelares y
la distrofia miotónica, entre otros (
Robbeercht, 2013
).
Más del 90% de los casos de ELA tienen un carác-
ter esporádico, atribuyéndose a interacciones entre
diversos factores ambientales (incluyendo el propio
estilo de vida) y las características genéticas y fisioló-
gicas (como la edad o el sexo) de la persona afectada
(
Turner, 2013
). Sin embargo, el 5-10% de casos son
de presentación familiar, con un perfil hereditario tí-
picamente autosómico dominante
7
. En concreto, en
una revisión sistemática de la tasa de prevalencia de
la ELA familiar (
Byrne, 2011
) sobre un conjunto de 38
estudios publicados sobre esta cuestión, se encontró
una tasa del 5,1% (CI
95%
4,1% a 6,1%), siendo in-
cluso inferior en los países de sur de Europa.
En 1993 se localizó una mutación de un gen co-
dificador de la
superóxido dismutasa tipo 1
(
SOD1
)
en el cromosoma 21 (
21q22.11
). La
SOD-1
es un
enzima que interviene en la eliminación de radicales
libres intracelulares, que han sido implicados en la
patogenia de la ELA y de otras muchas enfermeda-
des. Actualmente se conocen más de 100 mutacio-
nes distintas para este gen, que son responsables
del 15-20% de las formas familiares y, por tanto,
del 1-2% de todas las formas de ELA.
El 80% restante de pacientes con ELA de ori-
gen genético presenta mutaciones en otros genes.
Un 2-5% presentan mutaciones en el gen
TAR-
DBP
(
1p36.22
) que codifica para la proteína
TAR
DNA-binding protein 43
(
TDP-43
), y un 1-2% pre-
sentan mutaciones en el gen
VCP
(
9p13.3
) que co-
difica para la proteína
Valosin Containing Protein
.
Asimismo, hay varias mutaciones distintas en el gen
que codifica por la proteína
profilina
(
PFN1
) que
se encuentran presentes sólo en los miembros de
las familias que desarrollan la ELA. La profilina es
una parte clave en la creación y remodelización del
citoesqueleto y el andamiaje de las células nervio-
sas; de hecho, en modelos experimentales, se ha
comprobado que la interrupción de la síntesis de
profilina detiene el crecimiento de los axones. Tras la
identificación de las mutaciones en
PFN1
en pacien-
tes con ELA, se ha demostrado que estas mutacio-
nes también eran responsables de la inhibición del
7
La enfermedad puede manifestarse clínicamente incluso
aunque uno de los dos alelos o copias del gen correspondien-
tes no esté afectado.
crecimiento axonal en neuronas motoras en cultivo
en el laboratorio (
Wu, 2012
) y que la profilina mu-
tante se acumula en grupos en las células nerviosas,
de igual manera como ocurre para otras proteínas
anormales asociadas con la ELA y con otras patolo-
gías neurodegenerativas, como la enfermedad de
Parkinson y la de Alzheimer. Las células nerviosas
con mutaciones en
PFN1
también parecen contener
acúmulos de la proteína
TDP-43
. El 2% de los casos
aparentemente esporádicos también presentan mu-
taciones en el gen
SOD1
e igualmente se han identi-
ficado mutaciones en
TARDBP
en casos esporádicos
(
Leigh, 2011
).
En cuanto al mecanismo específico de la muerte
neuronal, actualmente se considera que ésta podría
ser la consecuencia de un proceso de
excitotoxi-
cidad mediada por
ácido glutámico
. Éste es un
neurotransmisor excitatorio que desempeña un
papel decisivo en el funcionamiento neurológico
normal, como respuesta rápida a los estímulos, es-
tando estrechamente implicado en los procesos de
cognición, memoria, movimiento y sensibilidad. Sin
embargo, el glutamato a niveles excesivos es tóxico
(excitotóxico) y se ha demostrado que puede causar
daño neurológico, e incluso inducir la muerte celular
programada (apoptosis) de las neuronas afectadas.
La liberación de ácido glutámico en grandes can-
tidades provoca una
hipertactividad glutamatér-
gica
, asociada a la acción sobre todos los tipos de
receptores específicos presentes en la membrana
neuronal; se trata de receptores
inotrópicos
(
AMPa
y
NMDA
) y
metabotrópicos
, cuya activación pone
en marcha mecanismos que facilitan la entrada ma-
siva de calcio desde el espacio extracelular. De esta
forma se activan mecanismos enzimáticos intrace-
lulares, que ponen en marcha o aceleran la muerte
celular programada – apoptosis – de la neurona
(
Mora, 1999
).
La importancia relativa de los diversos recepto-
res de glutamato es objeto de investigación y polé-
mica. Tradicionalmente se le ha venido dando más
importancia, en el ámbito del modelo excitotóxico,
al receptor
AMPA
(
Ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-
metil-4-isoxazolpropiónico
), al que se le atribuye un
papel central en la muerte celular y en la alteración
del sistema de transporte de glutamato, todo ello
participando en el proceso degenerativo de las mo-
toneuronas. En este contexto, el receptor
NMDA
(
N-metil-D-aspartato
) siempre ha recibido mucha
menos atención, aunque recientes datos referidos
a su expresión en las motoneuronas y su influencia
sobre los canales de calcio en éstas, están haciendo
reconsiderar este estatus (
Spalloni, 2013
).
