Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 367 - Octubre 2013 - page 23

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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
su crecimiento, pero sin afectar al proceso de
acortamiento. En términos de potencia antipro-
liferativa in vitro, las concentraciones inhibito-
rias para el 50% (IC50% ) son de 1,21 nM para
vinblastina y de 4,60 para paclitaxel, frente a
1,11 con eribulina. Por otro lado, la eribulina
ha mostrado actividad frente a células tumorales
con resistencia a taxanos debida a mutaciones
de la β-tubulina.
Los microtúbulos son unos orgánulos
citoplasmáti­cos que participan muy activamente
en el proceso de mitosis, constituyendo el huso
mitótico, el cual tiene como misión fundamental
separar definitivamente cada una de las partes
de cada par cromosómico. Además, participan
en otras actividades celulares, algunas de las
cuales implican un alto nivel de espe­cialización
funcional, como es el caso de la mayoría de los
procesos ligados al movimiento.
Los microtúbulos son cilindros huecos, con un
diámetro exterior de 25 nm y otro interior de
unos 15 nm, y están formados por políme­ros de
tubulina. Los monómeros de tubulina son en
realidad heterodímeros for­mados por dos subu-
nidades (α y β). La tubulina está unida a GTP,
que puede ser hi­drolizada a GDP, modificando
la fortaleza de la unión con las tubulinas adya-
centes.
La formación de los mi­crotúbulos se origina
en el centrómero, a partir del denominado
complejo anular de la γ -tubulina, sobre el que
se añaden los heterodímeros de tubulina, que
se disponen de forma que la β-tubulina de un
dímero contacta con la α -tubulina del dímero
siguiente cons­tituyendo protofilamentos. Los
13 protofilamentos que forman un microtúbulo
se disponen en paralelo, formando una hélice
de tres subunidades que no es perfectamente
simétrica. Los protofilamentos interac­cionan
entre ellos lateralmente sobre todo a través
de contactos α- α y β- β, aunque en la junta la
tubulina- α contacta con la tubulina-β. La par-
ticular disposición de los heterodímeros de tu-
bulina supone que los mi­crotúbulos presentan
una clara polaridad, al disponer de α-tubulina
en el extremo (–) y β-tubulina en el otro extremo
(+). Los extremos (–) están anclados en el cen-
trosoma mientras que los (+) se proyectan a las
regiones dista­les del citoplasma.
Los microtúbulos constituyen no sólo el es-
queleto celular sino también vías de transporte
apoyadas por proteínas motoras ( cinesinas y
dineí­nas ) que, además de en el transporte de
orgánulos, intervienen en la separación de las
cromátidas duran­te la mitosis. Los microtúbulos
son elementos muy dinámicos (en continuo en-
samblaje y desensamblaje: alarga­miento y acor-
tamiento) debido a dos propiedades intrínsecas:
• El treadmilling o recambio rotatorio, por el
que los heterodímeros de tubulina se po-
limerizan en el extremo (+) y despolimeri-
zan en el (–). La velocidad de polimerización
en el extremo (+) es tres veces mayor que la
despolimerización en el extremo opuesto.
• La inestabilidad dinámica en los extremos
(+), consistente en un cambio continuo
entre la fase de crecimiento y acortamiento
o pausa.
El equilibro entre acortamiento o alarga-
miento de­pende del predominio de tubulina
unida a GTP en el extremo (+) (que favorece la
polimerización de nuevas unidades) o de si éste
se ha hidrolizado a GDP, situa­ción que favore-
cerá la despolimerización ( Cuéllar, 2011).
ASPECTOS MOLECULARES
La eribulina es un derivado de la halicon-
drina, un producto natural aislado a partir de
ejemplares de la esponja marina Hali­chondria
okadai . Concretamente, es un análogo sintético
de la halicondrina B y, aunque es más simple
que esta última, muestra un grado nota­ble de
complejidad estructural. Destaca por encima de