Página 8 - Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 362 - Abril 2013

234 Panorama Actual del Medicamento
REVISIÓN
Por el contrario, si el gen tiene un carácter domi-
nante, basta con que una de las copias sea anó-
mala para que la enfermedad aparezca; es el caso
de la corea de Huntington.
Existe un buen número de enfermedades ge-
néticas ligadas a la pareja cromosómica sexual
(XX en las mujeres y XY en los varones). Como los
hombres la pareja es heterogénea (XY) sólo tienen
una copia de los genes de cada uno de los dos
cromosomas (X e Y), por lo que no existen otra
copia del gen que puedan contrarrestar la función
defectuosa del alelo anómalo situado en dicho
cromosoma. Este es el caso de la distrofia muscu-
lar de Duchenne y de las hemofilias.
La inversión en la secuencia de ADN que se
encuentra en el intrón 22 del gen del factor VIII
es la anomalía molecular más frecuentemente
detectada en pacientes con hemofilia A grave,
siendo responsable de la enfermedad en el 45%
de los casos. Aproximadamente el 50% de hemo-
fílicos con afección grave y la práctica totalidad de
hemofílicos con diátesis hemorrágica moderada
o leve presentan mutaciones puntuales. En cam-
bio, en la hemofilia B las deleciones parciales o
completas del gen representan el principal defecto
molecular. Por lo general, estos defectos son fá-
ciles de identificar con enzimas de restricción. La
existencia de mutaciones puntuales es responsable
de las formas variantes de enfermedad (alteracio-
nes funcionales). También se han identificado un
importante número de alteraciones moleculares
responsables de la hemofilia B.
El gen humano del Factor VIII (F8) se encuentra
en la banda más distal (Xq28) del brazo largo del
cromosoma X y está formado por una secuencia
de 186.000 bases (186 kb) dividida en 26 exones
y 25 intrones. El Factor VIII se expresa principal-
mente en el hígado, en las células endoteliales
sinusoidales. La proteína precursora del Factor
VIII contiene dominios de homología interna y
su estructura desde el extremo amino (-NH2) al
carboxilo (-COOH) sigue una secuencia A1-A2-B-
A3-C1-C2, en la que el dominio B es escindido
para formar el Factor VIII, que es activado por la
trombina.
La hemofilia A puede aparecer como conse-
cuencia de muy diversas mutaciones en el gen
F8, de las que aproximadamente un tercio son de
novo, es decir, en pacientes sin historial familiar,
como ocurre también en la hemofilia B. Entre estas
mutaciones se incluyen inversiones (por ejemplo, la
inversión de intrón 22); supresiones grandes – que
se asocian con formas clínicas graves de hemofilia
y un mayor riesgo de anticuerpos inhibidores –,
inserciones, duplicaciones y reordenamientos cro-
mosómicos. Las mutaciones puntuales, deleciones
o inserciones pequeñas y mutaciones sin sentido
están vinculados a formas clínicas específicas, de
relevancia algo menor.
Por su parte, el gen humano F9, responsable
de la producción de Factor IX, está situado en la
región subtelomérica del brazo largo del cromo-
soma X; tiene una extensión de 34 kb y se divide
en ocho exones y siete intrones. El Factor IX se
sintetiza exclusivamente en el hígado por los he-
patocitos y se procesa durante su secreción en el
torrente sanguíneo. El polipéptido maduro del
Factor IX contiene tres dominios: Gla - péptido de
activación - dominio catalítico. El péptido de acti-
vación es liberado durante la conversión de Factor
IX activado, que es modificado mediante hidroxi-
lación y por un proceso de carboxilación depen-
diente de vitamina K.
La hemofilia B es el resultado de múltiples mu-
taciones en el gen F9, y los pacientes con este
trastorno de la coagulación se clasifican como po-
sitivos para material de reacción cruzada (CRM),
caracterizados por presentar una concentración
normal de antígeno de Factor IX pero una activi-
dad reducida del mismo; asimismo, hay pacientes
con CRM reducido, con niveles reducidos de an-
tígeno de Factor IX y niveles de actividad y CRM
negativos. Los pacientes CRM-positivos general-
mente tienen mutaciones sin sentido en regiones
codificantes o mutaciones de empalme o de trans-
cripción que dan lugar a cantidades reducidas de
Factor IX. Por su parte, los pacientes CRM-negati-
vos suelen tener mutaciones de diversa tipología.
En la hemofilia B, aunque no en la hemofilia A,
hay una intensa correlación entre la presencia de
deleciones parciales o completas de genes y el de-
sarrollo de inhibidores (Franchini, 2012).
Uno de los objetivos en el diagnóstico de la
hemofilia es identificar, dentro de los grupos fa-
miliares, las probables portadoras. Las portadoras
seguras, son aquellas que son hijas de un paciente
hemofílico, o las que tienen antecedentes por vía
materna con un hijo afectado. Se requiere de es-
tudios genéticos para saber la mutación exacta en
cada familia determinada. En aquellas en las que
aparece la enfermedad de novo (sin anteceden-
tes) se debe verificar si la madre es portadora o
no. Si así fuera, se estudiará a otras mujeres, en
edad fértil, de dicho grupo familiar y descartar así
otras posibles portadoras. El diagnóstico genético
se basa tanto en estudios directos, que tratan de