Página 13 - Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 359 Diciembre 2012

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Panorama Actual del Medicamento
REVISIÓN
interferón alfa (pegilado o no) solo o en combi-
nación con ribavirina.
Ambos fármacos actúan inhibiendo espe-
cíficamente la proteasa NS3 implicada en el
fraccionamiento de la poliproteína que es co-
dificada por el ARN viral, impidiendo por tanto
la replicación del VHC. Concretamente, el te-
laprevir se une de forma selectiva y reversible
al sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139),
bloqueándolo. La importancia que tiene este
bloqueo enzimático viene determinada por el
propio proceso de replicación del VHC en los
hepatocitos humanos, ya que una vez en el in-
terior de estos, el VHC utiliza la maquinaria ce-
lular para replicarse. La NS3 es una de las tres
proteasas no estructurales (NS) codificada por
el ARN del VHC; su acción resulta trascendental
para fragmentar la poliproteína formada por
3.011 aminoácidos que contiene las 10 pro-
teínas – estructurales (S) o no (NS) – del VHC,
para dar lugar a las formas funcionales de las
proteínas virales y formar el complejo de repli-
cación o replicón , implicado en la producción
de nuevas hebras de ARN viral que serán en-
capsuladas en la cápside proteica.
El grado de capacidad inhibitoria sobre la pro-
teasa NS3 no es igual para todos los genotipos
de VHC. En este sentido, es máximo con el tela-
previr para el 1a, el 1b y el 2, pero es sustancial-
mente menor para el 3 y el 4; por su parte, es
máximo con el boceprevir para el 1a y el 1b, pero
es dos veces menor para 3a y tres veces menor
para el 2a.
La resistencia del VHC al telaprevir se asocia a
mutaciones únicas localizadas en diferentes po-
siciones (V36, T54 y R155), que reducen entre 3
y 25 veces la sensibilidad al fármaco. Aún mayor
resistencia confiere la mutación A156 y la doble
sustitución V36+R155, asociada con una pérdida
de la eficacia del telaprevir de más de 25 veces.
En cualquier caso, todas las variantes resistentes
al telaprevir mantienen su nivel de sensibilidad
al interferón alfa y a la ribavirina. Por lo que se
refiere a la resistencia del VHC al boceprevir, ésta
se asocia a mutaciones únicas localizadas en di-
ferentes posiciones (V36, Q41, F43, T54, Q86,
S122, A150, R155, A156, V170 y E176), que re-
ducen en varias veces la sensibilidad al fármaco.
La incorporación de una segunda mutación pun-
tual, en especial de la A156T, llega a reducir la
sensibilidad en 80 veces. En los estudios clínicos
realizados sobre genotipo 1b, la incidencia de
cepas variantes resistentes afectó al 15% de los
pacientes.
Telaprevir y boceprevir actúan como falsos sus-
tratos para la proteasa NS3 del VHC, emulando
la cadena peptídica que se une al sitio activo del
enzima, formando un enlace covalente con él y
bloqueándolo. Estos fármacos están conceptual-
mente próximos a otros inhibidores de proteasas
virales, como la del VIH; en concreto, telaprevir
y boceprevir guardan una evidente familiaridad