Página 23 - Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 359 Diciembre 2012

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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
ACCIÓN Y MECANISMO
El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que
impide la acción del Antígeno 4 de los Linfocitos T
Citotóxicos (CTLA-4), el cual es un regulador nega­
tivo de la activación de los linfocitos, por lo que el
efecto del ipilimumab se traduce en la activación y
proliferación de linfocitos T, así como de su infiltra­
ción tumoral, lo que provoca la destrucción de las
células tumorales. Ha sido autorizado para el trata­
miento del melanoma avanzado (irresecable o me­
tastásico) en adultos que han recibido tratamiento
anterior.
El desarrollo de este medicamento se basó en el
hecho de que el melanoma es uno de los cánceres
con mayor actividad inmunogénica, por lo que el
ipilimumab está enfocado a potenciar las respuestas
inmunológicas antitumorales naturales. En concreto,
el ipilimumab interfiere en el proceso de interacción
entre el CTLA-4 y las moléculas B7 (CD80/CD86) por­
tadas por las células presentadoras de antígenos. Esto
conduce a una potenciación de los linfocitos T debido
al bloqueo de la modulación inhibitoria promovida
por la interacción CTLA-4/B7.
No se han observado modificaciones en las fre­
cuencia de linfocitos T CD4+ o CD8+, ni en la ex­
presión de otros marcadores de subpoblaciones lin­
focitarias (CD89, CD25, HLS-DR, etc.). En definitiva,
el empleo de ipilimumab no parece provocar una
sobreestimulación generalizada del comportamiento
de los linfocitos T.
ASPECTOS MOLECULARES
El ipilimumab es un anticuerpo anti-CTLA-4
(CD152) completamente humano de isotipo IgG1k y
de origen recombinante, obtenido a partir de cultivos
de células de mamíferos (ovocitos de hámster).
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad del ipilimumab en la indi­
cación autorizada han sido adecuadamente contras­
tadas mediante varios ensayos clínicos controlados.
El principal o pivotal (Hadi, 2010) es un estudio de
fase 3, aleatorizado, doblemente ciego, multicén­
trico (125) y multinacional (Europa, Norte y Sudamé­
rica, África), llevado a cabo sobre 676 pacientes con
diagnóstico histológico de melanoma maligno, de
carácter irresecable, en estadio 3 o 4, positivos para
el antígeno HLA-A2*0201, con progresión tumoral
tras haber sido tratados al menos con un ciclo de
quimioterapia con interleucina 2 (IL-2), dacarbazina,
temozolomida, fotemustina y/o carboplatino, y con
una esperanza de vida estimada de al menos cua­
tro meses. La mediana de edad de los pacientes era
de 57 años, un 59% eran varones, un 94% de raza
caucásica y prácticamente todos habían sido interve­
nidos quirúrgicamente con anterioridad por motivos
oncológicos.
Los pacientes fueron aleatoriamente asignados en
una proporción 3:1:1 a uno de los siguientes trata­
mientos:
––Ipi/gp100: Ipilimumab (3 mg/kg, IV, cada tres
semanas) más gp100 (una proteína inmunogé­
nica de origen tumoral, constituida por 2 mg
de péptido A y 2 mg de péptido B; cada tres
semanas).
––Ipi: Ipilimumab solo
––Gp100: vacuna sola
Todos los tratamientos fueron administrados du­
rante un máximo de cuatro ciclos (9 semanas, en
total).
Como variable primaria de eficacia se utilizó la su-
pervivencia total, definida como el intervalo transcu­
rrido entre la asignación aleatoria del tratamiento y
la muerte de cada paciente. Asimismo, se definió la
tasa de supervivencia como la probabilidad de que un
paciente se mantuviese vivo; también se determinó
la tasa de supervivencia libre de progresión tumoral,
definida como el tiempo transcurrido entre la asig­
nación aleatoria de tratamiento y la detección docu­
mentada de progresión tumoral.
Los resultados mostraron que la mediana de la su­
pervivencia global fue de 9,95 meses con Ipi/gp100,
de 10,12 con Ipi solo y de 6,44 con gp100 solo. Las
correspondientes tasas de supervivencia mostraron
una mejora del 32% (HR=0,68; intervalo de con­
fianza para el 95%, IC95% de 0,55 a 0,85; p<0,001)
con Ipi/gp100 y del 34% (HR=0,66; IC95% de 0,51 a
0,87; p=0,003) con Ipi solo, con respecto a gp100
solo. No se observaron diferencias entre Ipi/gp100
e Ipi solo (HR=1,04; p=0,76). La tasa de respuesta,
considerando las respuestas completas y las parciales
fue del 5,7% con Ipi/gp100, del 10,9% con Ipi solo y
del 1,5% con gp100 solo.
Por otro lado, los correspondientes porcen­
tajes que se mantenían vivos a los 12, 24 y 36