Página 18 - Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 361 - Marzo 2013

160 Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
en tanto que una carga viral alta es pronóstico
de evolución rápida.
El objetivo esencial de la terapia antirre-
troviral es maximizar la supresión de la re-
plicación del VIH, con el fin de limitar el desa-
rrollo de resistencia viral y de restaurar la función
inmunológica. En este sentido, y teniendo en
cuenta que la evolución del VIH hacia la resis-
tencia puede ocurrir con niveles plasmáticos de
50 a 500 copias/ml de ARN del VIH, el estándar
terapéutico para una mejor supresión de la repli-
cación viral ha evolucionado hacia un nivel que
asegure unos niveles plasmáticos inferiores a 50
copias/ml.
El primer grupo disponible de fármacos ac-
tivos contra VIH fueron los inhibidores de la
transcriptasa inversa. Los primeros eran aná-
logos de los nucleótidos naturales (INTI, inhibi-
dores nucleosídicos de la transcriptasa inversa),
con capacidad de impedir la síntesis de DNA viral
a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan
como finalizadores de cadena: la transcriptasa
inversa los incorpora como eslabones en la ca-
dena de ADN en formación, pero es incapaz de
unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así
la incorporación del ADN viral a la dotación ge-
nética de la célula infectada. La zidovudina fue
el primer medicamento antirretroviral, es el más
experimentado y se considera todavía la base del
tratamiento.
Como consideración muy general, hay dos
perfiles distintos de efectos adversos dentro del
grupo: la zidovudina y (con menor intensidad)
la lamivudina tienen toxicidad hematológica
(anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náu-
seas). Didanosina y estavudina presentan, en
grados diferentes, riesgo de neuropatía perifé-
rica y pancreatitis. Por su parte, abacavir pro-
duce reacciones hipersensibilidad en un 3% de
los pacientes.
El tenofovir fue el primero de una subclase
de los INTI, los derivados nucleotídicos (a di-
ferencia de los nucleosídicos), que presenta la
peculiaridad de acortar el proceso bioquímico
intracelular de fosforilación (un paso imprescin-
dible para la activación farmacológica de estos
medicamentos), además de facilitar su paso a
través de las membranas celulares.
La emtricitabina presenta un marcado pare-
cido con la lamivudina, estructural, farmacoló-
gico y clínico, aunque solo requiere una única
administración diaria, frente a las dos de la la-
mivudina
Al margen de los efectos adversos citados, los
INTI han venido mostrando algunos otros proble-
mas toxicológicos importantes, que han limitado
notablemente su utilidad, tanto por la dosis o
el tiempo durante el cual pueden ser utilizados.
Problemas tales como lipodistrofia, acidosis lác-
tica, esteatosis hepática o neuropatía periférica,
parecen estar relacionados con la propiedad de
este tipo de fármacos para provocar una progre-
siva destrucción mitocondrial, como consecuen-
cia de su afinidad hacia el ADN de las mitocon-
drias. Afortunadamente, los INTI más modernos,
como el tenofovir, carecen prácticamente de
afinidad hacia el ADN mitocondrial.
El criterio de tratar de evitar la asociación de
fármacos del mismo perfil tóxico no rige para la
lamivudina, que tiene una toxicidad comparati-
vamente baja (es en cambio muy susceptible a la
resistencia viral, pero la resistencia no es cruzada
con la zidovudina). La asociación zidovudina/la-
mivudina es más potente que la zidovudina sola
sin la indicencia de efectos indeseables empeore
demasiado.
Los inhibidores no nucleósidos de la trans-
criptasa inversa (INNTI) tienen la peculiaridad
de su estructura química, muy alejada de los nu-
cleósidos antirretrovirales. Los fármacos de este
grupo actualmente disponibles son nevirapina,
efavirenz y etravirina. No parecen presentar
resistencia cruzada con los derivados nucleosídi-
cos (zidovudina, especialmente), aunque la resis-
tencia frente a la propia nevirapina aparece de
forma relativamente rápida, salvo que se utilice
asociado con otros antirretrovirales (dos es el
número mínimo recomendado). Los inhibidores
no nucleosídicos de la transcriptasa inversa se
unen al enzima en una zona relacionada pero
diferente de la utilizada por los derivados nu-
cleosídicos. Este es el motivo por el que los deri-
vados no nucleosídicos son capaces de evitar la
aparición de resistencia asociada a la mutación
de la zona de fijación de los inhibidores nucleosí-
dicos. La etravirina está indicada en pacientes
previamente tratados con otros antirretrovirales,
incluyendo aquellos con resistencia a otro INNTI.
Los inhibidores de la proteasa (IP ) interfie-
ren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos
viriones y la diseminación del virus. Una parti-
cularidad de la dotación genética del VIH es
codificar muchas de sus proteínas vitales como
precursores que tienen que ser recortados tras
la síntesis para obtener las cadenas proteicas
útiles. El corte de las cadenas precursoras está