A fondo
FARMACÉUTICOSN.º 393 -
Marzo
2014
54
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toresGABA
A
portanuna sola variante de subunidad
α
,
β
y
γ
.
El subtipode receptor deGABA
A
quemás abunda en el SNC
es el formado por las subunidades
α
1
β
2
γ
2 (60%), seguido
por
α
2
β
2/3
γ
2 (15-20%),
α
3
β
n
γ
2/3 (10-15%) y
α
5
β
3
γ
2/
γ
3
(15%).
Los hipnóticos GABAérgicos se dividen en dos grandes
apartados: los derivados benzodiazepínicos y los no benzo-
diazepínicos, aunque todos ellos actúanmás omenos selec-
tivamente sobre determinadas subunidades del receptor
GABA
A
que potencian los efectos del ácido
γ
-aminobutírico
(GABA) sobre dicho receptor. En términos bioquímicos,
estos fármacos aumentan la respuesta de ciertas neuronas
al GABA, facilitando la apertura de los canales de iones
cloruro que son activados por este aminoácido neurotrans-
misor, el cual media gran parte de la transmisión sinápti-
ca inhibitoria en el SNC. Los agentes hipnóticos de este
grupo dan lugar a un aumento de la frecuencia de apertu-
ra del canal inducida por GABA, sin producir cambios en
la conductancia o el tiempo medio de apertura. Este efecto
es compatible con la observación de que tales fármacos no
se fijan al sitio de unión de GABA en el receptor GABA
A
(sitioortostérico), sino a un sitiomodulador cuya ocupación
ocasiona que el GABA incremente su afinidad por el recep-
tor cuando el poro está abierto. Este mecanismo alostérico
explica el bajo grado de toxicidad aguda de estos hipnóti-
cos, ya que no pueden ocasionar la entrada de iones cloruro
en ausencia deGABA.
En términos farmacoterapéuticos, los efectos asociados a la
activaciónde este receptor son ansiolíticos, hipnóticos, amné-
sicos, miorrelajantes y anticonvulsivantes. Según se liguen
conmayor omenor afinidadoproduzcanun efecto estimulan-
te (agonista)más omenos intenso sobre una o varias de estas
subunidades, los efectos neurológicos puedenvariar. Ello está
conduciendo al desarrollo de fármacos cada vez más selec-
tivos, con la intención de potenciar alguno de los efectos de
interés terapéutico y limitar los adversos o los innecesarios.
En este sentido, tiene un particular interés la subunidad 3 del
receptor GABA
A
, principalmente ligada al efecto hipnótico.
En general, las acciones resultantes de la estimulación de las
diferentes subunidades del receptor GABA
A
son las siguien-
tes (
Gago, 2012
):
1.1.2.Agonistasde receptores
demelatonina
Como ya se ha indicado, lamelatonina es una hormona sin-
tetizada y secretada fisiológicamente por la glándula pineal,
cuya producción es suprimida por la luz en el ser huma-
no y otros animales mamíferos. El ciclo luz-oscuridad es
el estímulo sincronizador principal. La participación de la
melatonina en el mantenimiento del ritmo circadiano y en
la regulación del sueño estámediada esencialmente por dos
receptores de alta afinidad para la melatonina (MT
1
: induc-
ción del sueño; yMT
2
: sincronización del reloj circadiano)
presentes en el núcleo supraquiasmático (hipotálamo), la
hipófisis anterior (
pars tuberalis
) y la retina. La melatonina
se sintetiza y se secreta al inicio de la oscuridad, alcanzan-
do su pico enmitad del periodo de sueño (entre las 2 y las 4
de lamañana) y gradualmente va descendiendo en la segun-
damitadde lanoche. Laproducciónendógenademelatonina
va reduciéndose paulatinamente con la edad, especialmente
a partir de los 50 años.
La
melatonina
ha sido autorizada como medicamento
1
(
Circadin
®
) parael tratamientoacortoplazodel insomniopri-
mariocaracterizadopor un sueñodemalacalidadenpacientes
mayores de 55 años. Dado que la semivida de eliminación de
la melatonina en el organismo humano es muy breve, se han
formulado los comprimidos de
Circadin
®
para la liberación
retardada de melatonina a lo largo de varias horas, simulan-
do su secreciónnatural.Así administrada, lamelatoninamejo-
ra la calidad del sueño y la capacidad para funcionar normal-
mente al día siguiente. Se ha sugerido
que el efectohipnóticode lamelatoni-
na administrada exógenamente podría
deberse a una combinación de varios
mecanismos: reducción de la tempe-
ratura corporal, modificación de los
niveles cerebrales de neurotransmiso-
res de tipomonoamina, normalización
de los ritmos circadianos y efectos
diversos sobre los receptores GABA
A
(potenciación en los localizados en el
núcleo supraquiasmático e inhibición
en los hipotalámicos).
•
α
1
β
n
γ
n
:
ataxia, deterioro locomotor, potencial de abuso, sueño,
ansiolisis.
•
α
2
β
n
γ
n: ansiolisis, potencial de abuso, miorrelajación, sueño.
•
α
3
β
n
γ
n: deterioro locomotor, potencial de abuso, miorrelajación,
sueño, ansiolisis.
•
α
5
β
n
γ
n: amnesia, potencial de abuso y tolerancia.
3
Adicionalmente, existenmás de 40 productos de complementos alimenticios comercializados enEspaña, en los que lamelatonina figura en
su composición.
