FARMACÉUTICOSN.º 393 -
Marzo
2014
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Al tomar en conjunto los datos de dos amplios
estudios clínicos de fase III (
Lemoine, 2007
;
Wade,
2007
), se apreció una diferencia global del 14% en el
porcentaje de pacientes respondedores al considerar con-
juntamente las escalas
QOS
(calidaddel sueño) y
BFW
(com-
portamiento tras despertar). Consideradas aisladamente, las
diferencias entre el tratamiento conmelatonina y placebo fue-
ron del 13,5% en la escala QOS y del 10,3% en la BFW; en
todos los casos las diferencias fueron significativas. Enun aná-
lisis
post hoc
(
Lemoine, 2012
)de las subpoblacionesdepacien-
tes bajo tratamiento antihipertensivo, no seobservarondiferen-
cias en el control de la tensión arterial ni enotros signos vitales
entre aquellos tratados conmelatoninao conplacebo.
Dos metaanálisis relativamente antiguos recopilaron siste-
máticamente los estudios clínicos controlados realizados des-
de losaños80delpasadosiglohasta losprimerosdelpresente.
En el primerode ellos (
Bzrezinski, 2005
), los datos agrupados
de15 ensayos clínicos indicaronuna reduccióndel periodode
latencia del sueño de 3,9minutos conmelatonina
vs
. placebo
(IC
95%
2,5 a 5,4), con un incremento del 3,1% en la eficiencia
del sueño (IC
95%
0,7 a 5,5) y de 13,7minutos en su duración
(IC
95%
3,1 a 24,3). En el otrometaanálisis (
Buscemi, 2005
), la
latencia del sueño fue reducida en pacientes insomnes por la
melatonina
vs
. placebo en 7,2minutos (IC
95%
–12,0 a –2,4).
Otro metaanálisis más reciente (
Ferricioli, 2013
), realizado
sobre 19 ensayos clínicos incluyendo a 1.683 sujetos, encontró
un reducciónmediade la latenciadel sueñode7,1minutos (IC
95%
4,37 a9,75; p<0,001) yun aumentomediode laduración total
del sueño de 8,3 minutos (IC
95%
1,74 a
14,75; p = 0,013); asimismo, la calidad
global del sueño mejoró significativa-
mente en los sujetos que tomaronmela-
tonina, encomparaciónconplacebo.
Los datos clínicos disponibles indi-
canglobalmente un efectomuymodes-
to sobre la duración y la calidad del
sueño en los pacientes con insomnio
primario, que además sólo semanifies-
ta en unaminoría relativa de pacientes.
En concreto, la reducción de la laten-
cia del sueño (el tiempo medio trans-
currido desde que el paciente se acues-
ta yhace intenciónde dormir hasta que
efectivamente alcanza el sueño) es de
apenas 4-9 minutos de media, y un
incremento de la duración que, tam-
bién en término medio, no alcanza el
cuarto de hora. En general, presenta
unabaja tasade respuesta (alrededor de
un tercio de los pacientes), siendo la diferencia con el placebo
pequeña, aunque estadísticamente significativa, conun14%de
media, aunqueunode los estudios sóloencuentraun11%.Con
este último dato, el número de pacientes que es necesario tra-
tar para que uno de ellos obtenga un resultado estadísticamen-
te superior al que produciría el placebo (NNT) sería de 9; es
decir, sólo1decada9pacientes tratadosobtendríaun resultado
estadísticamente superior a loqueproduciría el placebo.
Por otro lado, no se dispone de comparaciones directas con
otros agentes hipnóticos, por lo que es difícil establecer el lugar
quepuedeocupar inicialmenteen la terapéuticadel insomniopri-
mario en personasmayores. Desde el punto de vista toxicológi-
co, lamelatoninamuestraunperfilmanifiestamentebenigno, con
una tasa global de eventos adversos por 100 pacientes-semanas
inferior en algunos estudios a la del propio placebo y sin que se
observe ningún fenómeno relacionado con dependencia ni reac-
cionesde insomniode rebote tras la finalizacióndel tratamiento;
dehecho, losparámetrosdel sueño retornana lospreviosal trata-
mientoo inclusomejoran levemente tras la suspensión.
Endefinitiva, los efectos de lamelatonina sobre el sueño son
muymodestos ymuchos pacientes no llegan a beneficiarse de
ellos, pero en los que sí obtienen algún grado de mejora los
efectos no parecen disiparse con su uso continuado. Aunque
el beneficio absoluto de la melatonina en comparación con el
placeboesmáspequeñoqueeldeotros tratamientos farmacoló-
gicosparael insomnio, lamelatonina tieneunciertopapel enel
tratamientodel insomniodebidoasuperfil relativamentebenig-
no de efectos secundarios en comparación con estos agentes,
particularmente enpersonas de edady en aquellas en los que el
ciclode sueño-vigilia se encuentra alterado significativamente.
El
ramelteón
es un análogode lamelatonina comercializado
enEstadosUnidos (
Rozarem
®
)parael tratamientodel insomnio
caracterizado por la dificultad para conciliar el sueño, en dosis
de8mgadministrados30minutosantesde ir a lacama.Se trata
deunagonistaconaltaafinidadhacia los receptoresMT
1
yMT
2
que también fue presentado a la Agencia Europea de Medi-
camentos (
European Medicines Agency
, EMA) para su apro-
bación como tratamiento del insomnio primario en la Unión
Europea. Sin embargo, su autorización fue rechazada como
consecuencia de undictamennegativo adoptado el 20demayo
de 2008 por el Committee forMedicinal Products for Human
Use (CHMP) de la EMA, al considerar que la documentación
clínica aportadanohabíademostrado la eficaciadel ramelteón,
en la que se había tenido en cuenta sólo un aspecto del insom-
nio, el tiempohasta la conciliacióndel sueño.Además, sólo en
uno de los tres estudios desarrollado en un entorno natural se
había registrado una diferencia significativa en el tiempo para
conciliar el sueño entre los pacientes que tomaban ramelteóny
los que tomaban placebo, y esta diferencia se consideró dema-
siado pequeña para ser clínicamente relevante. Adicionalmen-
te, el ramelteón no demostró ningún efecto sobre otros aspec-
tos del sueño ni eficacia a largo plazo. En definitiva, el CHMP
consideróque losbeneficiosdel ramelteónenel tratamientodel
insomnioprimariono superaban a los riesgosdel usodelmedi-
camento (
EMA, 2008
).
