FARMACÉUTICOS N.º 383 -
Abril
2013
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Como ya se ha indicado, el desarrollo de un
inhibidor
es la
complicación más importante del tratamiento de restauración en
el paciente hemofílico (DiMichele, 2013). Se trata de una inmu-
noglobulina IgG policlonal –la más común es la de tipo IgG
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– que
se une a los dominios funcionales del factor VIII e impide la inte-
racción con los factores de la coagulación relacionados. Los inhi-
bidores que reconocen epítopos propios del dominioA2 (aminoá-
cidos 484-508) o A3 (aminoácidos 1811-1818) suelen bloquear
de forma directa los lugares de unión de alta afinidad del factor
VIII activado con el factor IX activado y el factor X, impidiendo
la formación del complejo tenasa. Los inhibidores dirigidos con-
tra el dominio C2 (aminoácidos 2181 y 2243) suelen interferir en
la unión del factor VIII a fosfolípidos y al FvW. En general apa-
rece tras las primeras exposiciones al factor –por término medio,
al cabo de 10-12 días de exposición– y con una frecuencia del
20-30% en los pacientes con hemofilia A grave.
Es recomendable realizar una detección precoz mediante la rea-
lización de determinaciones analíticas cada 5 dosis administra-
das, hasta la vigésima dosis y, posteriormente, cada 10 dosis has-
ta los 50 días. Superadas las 150 dosis, el riesgo de que aparezca
se reduce notablemente, por lo que es suficiente un control anual.
También se realiza una determinación antes de una intervención
quirúrgica cuando se cambie el tipo de concentrado administrado,
y si se observa ineficacia del tratamiento en el control de un epi-
sodio hemorrágico.
La elección del tratamiento hemostático está condicionada por
el nivel o título del inhibidor (alto o bajo), y la respuesta después
de una nueva estimulación. Se considera como inhibidor de títu-
lo bajo aquel, por debajo de 5 unidades Bethesda UB/mL, que se
mantiene a pesar de la estimulación con sucesivas administracio-
nes de factor VIII. Se considera además como de bajo título y alta
respuesta cuando se observa una respuesta rápida (de alrededor
de 7 días) después de la administración de una dosis. Los pacien-
tes con inhibidor de bajo título y poco respondedores son trata-
dos con dosis más elevadas de factor VIII y un control estrecho de
sus niveles. Para el cálculo de las dosis necesarias se debe tener en
cuenta que se precisa una cantidad para neutralizar el efecto del
inhibidor, más la cantidad de factor necesario para alcanzar los
niveles terapéuticos deseados; de ahí la necesidad de un control
estricto. En pacientes con título alto puede disminuir el título en
ausencia de administración de factor VIII durante periodos pro-
longados de tiempo. En caso de pacientes con título alto de inhibi-
dor deben ser tratados con agentes capaces de inducir la hemosta-
sia en ausencia de factor VIII o factor IX.
Los factores de coagulación activados como el factor Xa o el
VIIa pueden poner en marcha el proceso de la coagulación en
ausencia de factor VIII o factor IX o en presencia de un inhibidor
contra éstos. A dichos agentes, capaces de generar trombina en
ausencia de estos factores, se les ha denominado
agentes baipás
(
bypass
). Se dispone de dos fármacos para el tratamiento o la pre-
vención de las hemorragias en tales casos; el primero de ellos es
el concentrado de
complejo protrombínico activado (CCPa)
, un
derivado plasmático que contiene múltiples zimógenos del com-
plejo protrombínico junto con sus productos de activación; por lo
tanto, su mecanismo de acción es multifactorial. La concentración
de protrombina junto con la presencia de factores activados VII y
X contribuye a potenciar la generación de trombina en la superfi-
cie de las plaquetas. Su eficacia clínica se sitúa entre un 64% y un
93%; sin embargo, alrededor del 30% de los pacientes con hemo-
filia A e inhibidor presentan un aumento del título de inhibidor
tras la administración del CCPa, aunque sin repercusión sobre la
eficacia clínica. Los pacientes con hemofilia B e inhibidor pue-
den presentar reacciones anafilácticas graves, por lo que, en estos
casos, se recomienda utilizar el factor VIIa recombinante.
La incidencia de aparición de inhibidores en pacientes con
hemofilia A grave se encuentra entre un 25% y un 30%, si bien la
prevalencia es del 12% dado el carácter transitorio de los anticuer-
pos en algunos casos. En cuanto a la hemofilia B grave, la inci-
dencia es menor, en torno a un 3%. Se considera por ello necesa-
rio que a todo paciente diagnosticado de hemofilia se le realice un
estudio genético con el fin de identificar la alteración genética res-
ponsable de la enfermedad, y poder así determinar el riesgo de de-
sarrollar inhibidor (Arrieta, 2012).
La concordancia global sobre la existencia o no de inhibidor
en hermanos con hemofilia es del 70%, y hasta de un 90% si son
monocigotos. La tasa de inhibidor es de un 50% en los pacien-
tes con historia previa de inhibidor frente a un 15% en los que no
la referían. El riesgo de desarrollo de inhibidor es 3 veces mayor
en pacientes con historia familiar (54%
vs
. 23%). Sin embargo, la
concordancia en familiares ya de 2º y 3º grado es mucho más baja.
Los pacientes tratados durante al menos 5 días consecutivos en el
primer episodio de sangrado o por cirugía presentan un riesgo de
aparición de inhibidor 3,3 veces más alto que los que reciben tra-
tamiento sólo 1 o 2 días consecutivos.
En la estratificación del riesgo de desarrollo de inhibidor, el tra-
tamiento intensivo en la primera exposición resulta el factor de
riesgo más importante. En los pacientes con hemofilia A en los
que la dosificación de factor VIII es < 2 UI/dL, existe correla-
ción entre la edad de la primera exposición al factor y el desarro-
llo de inhibidor (41% cuando el tratamiento se inició antes de los
6 meses, 29% entre los 6-12 meses y un 12% si se trataron des-
pués del año).
La elección del tratamiento
hemostático está condicionada por
el nivel o título del inhibidor (alto
o bajo), y la respuesta después
de una nueva estimulación
