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Panorama Actual del Medicamento
REVISIÓN
––
Leucotrienos
•
Inhiben la resorción ósea:
––
Citocinas
oo
Interleucinas: IL-4
oo
Interferones: IFN
γ
•
Estimulan la formación de hueso
––
Factores de Crecimiento:
oo
Insulínico: IGF I y II.
oo
Proteínas morfogénicas óseas (BMP)
––
Óxido Nítrico
Origen de la osteoporosis
En términos generales, puede considerarse que
la fragilidad ósea es el resultado de un fallo en la
formación del hueso, de un exceso de resorción
o de una inadecuada formación de hueso en res-
puesta a un aumento de la resorción.
La
osteoporosis primaria
constituye el cuadro
más habitual, dentro del cual se incluye a los casos
en los que no se identifica ninguna enfermedad
que la justifique directamente, sino factores de ca-
rácter personal (genéticos, sexo, edad, nutrición,
etc.). Representa más del 80% de las mujeres,
mientras que en el caso de varones, apenas llega
al 50% tienen.
La
osteoporosis secundaria
supone menos
del 5% de todos los casos de osteoporosis, des-
tacando por su elevada frecuencia y gravedad la
osteoporosis secundaria al uso prolongado de
glu-
cocorticoides
.
En ésta, la pérdida ósea se produce
de forma rápida durante los primeros 3-6 meses
de tratamiento, enlenteciéndose posteriormente.
El uso de 7,5 mg/día de prednisona o una dosis su-
perior, o dosis equivalentes de otros glucocorticoi-
des durante 6 meses, aumenta significativamente
el riesgo de osteoporosis y fracturas por fragilidad,
especialmente en las vértebras.
Entre las restantes formas de osteoporosis la
más importante es la
osteoporosis idiopática
juvenil
,
una enfermedad ósea metabólica de
niños y adolescentes, infrecuente y de etiopato-
genia desconocida. La enfermedad se caracteriza
por osteopenia y fracturas múltiples que afectan
principalmente a las vértebras. Se trata de una pa-
tología que es autolimitada en la mayoría de los
pacientes, con recuperación después de un tiempo
variable, generalmente de 2 a 4 años.
Entre los principales factores efectores finales
que regulan la remodelación ósea se encuentran
varios miembros de la superfamilia del
Factor de
Necrosis Tumoral
(
TNF) y de la de su receptor.
Entre ellos posiblemente el más importante es
el
RANKL
(
Ligando del Receptor del Activador
del Factor Nuclear Kappa-B
).
Su producción es
máxima en las células indiferenciadas del estroma
osteoclástico y se reduce a medida que madura el
fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación,
supervivencia y fusión de las células precursoras
de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros
y prolonga su vida útil. Como resultado permite
la expansión de la masa osteoclástica activa capaz
de formar sitios de resorción ósea. Los efectos del
RANKL están mediados por su unión a un recep-
tor altamente específico: el
RANK
,
una proteína
transmembranal expresada por los osteoclastos.
La unión del RANK con su ligando (RANKL) induce
la activación de una cascada de eventos intracelu-
lares que llevan a la diferenciación y activación de
los osteoclastos.
Se ha identificado una proteína que inhibe es-
pecíficamente el desarrollo de osteoclastos: la
os-
teoprotegerina
(
OPG
),
también miembro de la
superfamilia de receptores del TNF, que funciona
como un factor soluble segregado por los oste-
blastos no anclados a la membrana. Actúa como
receptor señuelo uniéndose al RANKL y neutra-
lizándolo, al ocuparlo e impedir su unión con el
RANK. Inhibe la diferenciación, superviviencia y
fusión de los precursores de osteoclastos, bloquea
la activación de los osteoclastos maduros e induce
a su apoptosis.
En resumen, para diferenciarse y madurar las
células de estirpe osteoclástica deben tener con-
tacto directo con los osteoblastos, mediante la
unión de un receptor a su ligando, ambos pre-
sentes en las respectivas membranas. Si hay sufi-
ciente OPG en el medio se unirá al RANKL de los
ostoblastos impidiendo su interacción con el RANK
de los precursores osteoclásticos, lo que frenará el
proceso de funcionalización osteoclástica.
Muchas de las hormonas reguladoras del calcio
y citocinas, incluyendo vitamina D
3
,
parathormona
(
PTH), prostaglandina E
2
(
PGE
2
)
e interleucina 11
(
IL-11) actúan estimulando la osteoclastogénesis a
través de la doble acción de inhibir la producción
de osteoprotegerina y estimulando la producción
de RANKL, al igual que los glucocorticoides. Por su
parte, los estrógenos actúan inhiben su produc-
ción, mientras que la de OPG es estimulada por
las citocinas proinflamatorias, IL-1, IL-11, TNF
a
y
b
,
Factor del Crecimiento Transformante
b
(
TGF
b
),
estrógenos y calcio; por el contrario, disminuye
por la PGE
2
,
glucocorticoides, calcitriol y PTH, tal
como puede apreciarse en el cuadro de
regulado-
res de la expresión de OPG, RANKL y RANK.