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549 Panorama Actual del Medicamento

REVISIÓN

tamiento; con menor frecuencia que éste se encuentran los 2a, 2b, 2c y 3a.

El virus de la hepatitis C (VHC) se replica prin-cipalmente en los hepatocitos, aunque se ha sugerido la posibilidad de que también pudiera hacerlo en linfocitos y monocitos. Las partículas virales circulantes se unen a receptores especí-fcos presentes en la superfcie de los hepatoci-tos, que habilitan la penetración del virus en el interior de la célula. Se ha sugerido que estos receptores podrían ser el CD81  y el  SR-BI . Sin embargo, dado que estos receptores están pre-sentes en otros muchos tipos de células huma-nas, parece razonable que deban existir otros cofactores o co-receptores que resulten indis-pensables para justifcar el tropismo específco del VHC hacia los hepatocitos.

Una vez en el interior del hepatocito, el VHC utiliza la maquinaria celular para replicarse. La expresión del ARN viral conduce a la síntesis de una única proteína (poliproteína) de gran ta-maño (3.011 aminoácidos), que requiere de la acción de varias proteasas para dar lugar a las formas activas de las proteínas virales, que in-cluyen a tres proteínas estructurales (E) y a siete

proteínas no estructurales (NS).

Las proteínas NS toman el ARN viral formando un complejo de replicación – sistema replicón – que es asociado a membranas citoplasmáticas modifcadas. Concretamente, la proteínas NS5B es una ARN polimerasa ARN dependiente que es responsable de producir la hebra de ARN com-plementaria – ARN(-) – que servirá de molde para fabricar las auténticas hebras de ARN viral – ARN(+) –, que a su vez podrán ser de nuevo replicados y traducidas, o bien empaquetados en las proteínas estructurales para formar nue-vas partículas virales de VHC, que son liberadas mediante un proceso de exocitosis. La capacidad de replicación del VHC es enorme, calculándose en un billón (10 12 ) el número de nuevos virus que son capaces de ser producidos durante un día en una persona infectada.

El hecho de que se trate de un virus ARN implica que el material genético es más inesta-ble que el de los virus con ADN, por lo que la tasa de mutaciones es, también, mucho mayor. Obviamente, eso se traduce en una mayor fa-

cilidad para desarrollar resistencias a fármacos antivirales.

Más del 85% de las infecciones agudas son asintomáticas, registrándose solo una mara-cada elevación de los valores (más de 10 veces por encima de los normales) de las transamina-sas. En el 15% restante, los pacientes presen-tan ictericia y síntomas de carácter inespecífco. Solo en casos excepcionales se han observado cuadros de hepatitis fulmi­nante.

Aunque en un 5-10% de los casos puede existir una curación espontánea (con nega-tivización mantenida del ARN-VHC así como con cifras norma­les de transaminasas), más del 85% de las hepatitis agudas C acaban por cronifcarse, persistiendo una viremia positiva, mientras que los valores de las transamina-sas fuctúan, pudiendo ser normales a veces. La mayor parte de los pacientes con hepatitis C crónica no experimentan síntomas clínicos signifcativos, aunque algunos pacientes refe-ren síntomas como astenia y dolor abdominal localizado. En un 20% de los pacientes pue-den producirse manifestaciones extrahepáticas relacionadas con el tiroides (tiroiditis), con la piel (vasculitis), con el riñón (glomerulonefritis), crioglobulinemia, etc.

La mayoría de los pacientes se mantendrá en fase de hepatopatía crónica compensada, mientras que el el 20-30% pueden evolucionar a cirrosis al cabo de 20-25 años, con un riesgo de evolución a carcinoma hepatocelular del 10% al cabo de cinco años, aunque el paciente se mantenga clínicamente estable; un 4-8% de los pacientes habrá muerto en ese periodo debido a problemas hepáticos. La fase crónica puede alargarse 20 y 30 años sin más síntomas que algunas alteraciones de los marcadores he-páticos, especialmente los enzimas funcionales (transaminasas, especialmente).

En los cuadros descompensados de hepati-tis C crónica pueden exis­tir numerosos signos y síntomas, en su mayoría deri­vados de la existen-cia de hipertensión portal: varices esofágicas y gástricas, gastropatía de la hipertensión portal, ascitis, derrame pleural, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorrenal, encefalo-patía hepática, etc. En los cuadros que evolu-