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421 Panorama Actual del Medicamento

REVISIÓN

plo, el gen p53 codifca una proteína que tiene la misión de mantener la integridad del genoma. En situaciones de estrés celular, o cuando se pro­ ducen lesiones en el ADN, se activa la vía contro­ lada por p53 parando la progresión del ciclo ce­ lular para permitir la repara­ción del ADN alterado y, cuando ello no es posible, activa el proceso de apoptosis. Por este motivo, a este gen se le con­ oce como guardián del genoma . Obviamente, cualquier desregulación de este gen o de su ex­ presión puede facilitar que las células tengan una mayor susceptibilidad a la transformación y pro­ gresión ma­ligna ante la acumulación de errores genéticos, algo que ha sido realmente observado en numerosos tumores.

Tradicionalmente, el ciclo celular es dividido en cinco fases. La fase G1 ( growth , crecimiento) es la más larga - si se escluye la fase no proliferativa o de reposo, G0 – y durante la cual se lleva a cabo la síntesis del ARN y de proteínas; la fase S o de síntesis y duplicación del ADN es previa a la divi­ sión celular; la fase G2 corresponde al intervalo premitótico, durante el cual la célula organiza su ADN y se prepara para la siguiente fase de divi­ sión; durante la fase M o de mitosis se lleva a cabo el proceso de condensación, orientación, segrega­ ción y recondensa­ción de los cromosomas, consi­ guiéndose un reparto igual del material genómico en las dos nuevas células formadas. Tras la fase M, las células pueden proseguir a la fase G1, para reiniciar el proceso de proliferación, o bien entrar en la fase G0 o de reposo, en la que las células forman parte de una po­blación celular con una mínima actividad metabólica. La transición entre las diferentes fases del ciclo celular está regulada por un complejo sistema de señales estimu­ladoras e inhibidores de la progresión a los que genérica­ mente se denominan reguladores del ciclo celu-lar , cuya importancia en la proliferación tumoral resulta obvia. Entre los estimulantes se encuentra las cinasas dependientes de ciclinas (CDK), mien­ tras que actúan como inhibidora la mencionada proteína p53 , entre otras.

Por si todos los anteriores mecanismos induc­ tores, inhibidores y reguladores no fueran suf­ cientes, existen otros adicionales que participan necesariamente en la génesis tumoral o en su di­ fusión. En este sentido, merece la pena destacar a los denominados micro-ARN (mi-ARN) que, como su nombre sugiere, se trata de cadenas muy cor­ tas de ARN (21-23 nucleótidos), y cuya función consiste en regular – generalmente, inhibiéndola – la expresión de numerosos genes. Estos peque­

ños fragmentos de ARN son capaces de unirse de forma muy selectiva a su fracción complementaria de una molécula de ARN mensajero e inhibir la transcripción del fragmento. Esto puede afectar a tanto a la transcrpción de un oncogén como de un gen supresor tumoral, por lo que los micro-ARN pueden relacionarse con el pronóstico o agre­sividad de una neoplasia, pero también pro­ porciona una nueva vía para la terapéutica anti­ cancerosa.

Ya se ha comentado al principio de este in­ forme la importancia de la angiogénesis como vía a través de la cual todas las células humanas, incluyendo las tumorales, reciben oxígeno y nu­ trientes para sobrevivir. Aunque las células solas, o formando un pequeño grupo, pueden obtener los recursos bioquímicos necesarios para su super­ vivencia por procesos de difusión y ósmosis, pero a partir de un cierto número de células, aquellas que se encuentran en el centro se encuentran en una situación de hipoxia. Por ello, se pone en mar­ cha un proceso de señalización con la secreción de diferentes factores de crecimiento que estimulan a las células endoteliales a generar nue­vos vasos ( neovasos ) para garantizar el aporte sanguíneo a todas las células tumorales, al mismo tiempo que se estimu­la la eritropoyesis. Al mismo tiempo, este proceso permite que determinadas células tu­morales puedan introducirse en la red vascular normal y, a través de ella, migrar a otros puntos del organismo para dar lugar a las metástasis. Aunque no está claro por qué unos tumores tie­ nen mayor capacidad que otros para diseminarse y hacer metástasis en zonas lejanas del tumor pri­ mario, la diseminación y la metástasis son pro­ piedades características de las células neoplásicas. Frente a lo que ocurre con las células normales, que requieren para crecer y multiplicarse estar uni­ das entre sí (gracias a la existencia de ciertas pro­ teínas, como la E-cadherina ) y, a la vez, a la matriz extracelular (mediante las integri­nas ), las células tumorales deben haber perdido parte de su ad­ herencia para poder migrar. Para ello, desarrollan la capacidad para sintetizar un conjunto de pro­ teasas (entre ellas, la catepsina-D y las metalopro­ teinasas), mediante las cuales rompen los puntos de anclaje con la matriz ex­tracelular y la degradan. Asimismo, gracias a la acción de diferentes pro­ teínas del citoesqueleto y diferentes factores que participan en los procesos infamatorios, las células tumorales son ca­paces de moverse a lo largo del estroma. A partir de ahí, algunas de estas células podrán introducirse en los vasos sanguíneos, viajar