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420 Panorama Actual del Medicamento

REVISIÓN

nes, que alteran una fracción de la cadena. Afor­ tunadamente, en el núcleo celular existe varios sistemas de reparación de las lesiones del ADN, pero estos no siempre son competentes, por lo que no es posible recomponer la lesión generada en el ácido nucleico. Algunas de estas lesiones pu­ eden llegar a ser tan relevantes como para hacer inviable la continuidad vital de la célula y, en ese momento, se ponen en marcha un conjunto de mecanismos bioquímicos programados que aca­ ban por destruir la célula en cuestión. Se trata, por tanto, de un auténtico suicidio programado, al que se denomina apoptosis . La importancia biológica de la apoptosis es extraordinaria, ya que este me­ canismo de seguridad impide la supervivencia de células muy defectuosas que impedirían el normal desarrollo y actuación de las restantes sanas. Sin embargo, no siempre que hay lesiones en la doble hebra de ADN éstas son lo sufcientemente im­ portantes como para provocar la apoptosis, por lo que dichas lesiones se transmiten a las células “hijas” en las sucesivas divisiones de la célula “madre”. Por otro lado, no siempre los mecanismos de prevención de los ataques de los agentes carcinógenos funcionen de igual manera en todas las células y personas. La etapa de la promoción tumoral es mucho más lenta que la de iniciación y requiere una exposición prolon­gada a los agentes carcinógenos y una impor­ tante acumulación de di­ferentes lesiones en el ADN que conllevan fnalmente una pérdida de la función de un gen o grupos de ge­nes. Durante el proceso de promoción se seleccionan aquellos gru­pos celulares que adquieren una mayor capacidad de crecimiento y, mediante la acumulación de nuevas alteraciones genéticas, acaban teniendo propieda­des invasivas y de diseminación. Por este motivo, durante la etapa de promoción se pue­den observar varios estadios o fases: proliferación de las células que se encuen­ tran en un estado de premaligni­dad, estímulo a la conversión maligna y la progresión e invasión de las células del tumor. En cada uno de estos estadios el proceso implica la aparición de nuevas muta­ciones en los genes de las células.

FACTORES IMPLICADOS EN LA MALIGNIFICACIÓN CELULAR

Los agentes externos al propio organismo sus­ ceptibles de inducir directa o indirectamente la transformación tumoral de una célula sana son

los denominados carcinógenos . Pueden ser pro­ ductos químicos, microorganismos (especialmente virus, tanto ADN como ARN) y procesos físicos (es­ pecialmente radiaciones ionizantes y ultravioletas). Por su parte, los genes relacionados con la in­ ducción de la trans­formación maligna y el creci­ miento tumoral se deno­minaron oncogenes , que codifcan la síntesis de proteínas que controlan la proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. El proceso de activación de los oncogenes es muy variado: muta­ción, fusión génica, traslo­ cación o amplifcación. Las mutaciones y trasloca­ ciones acostumbran a ocurrir en la etapa de inici­ ación o durante la etapa de promo­ción, mientras que la amplifcación génica sucede habitualmente durante la etapa de promoción y progresión. Igualemente, los productos de los oncogenes son variados: factores de transcripción, remo­deladores de la cromatina, factores de crecimiento, recep­ tores de factores de crecimiento y reguladores de la apoptosis.

Los factores de transcripción son proteínas que esti­mulan la transcripción de otros genes dife­ rentes del propio oncogén, aunque en algunos tu­ mores es necesaria la interacción de varias molécu­ las para activar la transcripción. Por su parte, los denominados remodeladores de cromatina juegan un importante papel, ya que el grado de compactación de la cromatina – el material gené­ tico presente en el núcleo celular – resulta crítico para la expresión, re­plicación y reparación de nu­ merosos genes.

Se ha identifcado un gran número de factores de crecimiento ; unos están relacionados con pro­ cesos fsiológicos muy específcos pero, al mismo tiempo, parecen estar implicados con la transfor­ mación maligna celular. La mayor parte de estos factores de crecimiento ejer­ce su acción gracias a la existencia de un receptor específco de mem­ brana, cuya identifcación ha permitido diseñar y producir anticuerpos monoclonales para bloquear­ los y, con ello, inhibir su papel en la malignifcación celular. Finalmente, determinadas alteraciones de los genes que codifcan las proteínas responsables de la apoptosis conducen a un bloqueo de este proce­so, impidiendo la muerte celular programada de las células “defectuosas” (incluyendo las tumo­ rales).

Frente a lo que ocurre con los oncogenes, los

genes supresores tienen como misión codifcar proteínas que permiten controlar el crecimiento celu­lar ejerciendo su función mediante la regu­ lación de la progresión del ciclo celular. Por ejem­