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437 Panorama Actual del Medicamento

REVISIÓN

morfogené­ticos durante la embriogénesis, pues participan en la determinación del eje anteropos­ terior en el embrión y afectan la función de dife­ rentes epitelios. Existen dos tipos de receptores del ácido retinoico, RAR y RXR; el RAR se une con la misma afnidad a formas cis y trans de ácido reti­ noico, mien­tras que el RXR tiene baja afnidad por las formas trans y su ligando endógeno parece ser el ácido 9-cis-reti­noico. El RXR parece desempeñar un papel esen­cial en la regulación de la transcrip­ ción por los recep­tores nucleares. Los fármacos comercializados son bexaroteno, alitretinoina y tretinoína.

Antineoplásicos activos sobre microtúbulos

Los microtúbulos son unos orgánulos citoplasmáti­cos que participan muy activamente en el proceso de mitosis, constituyendo el huso mitótico, el cual tiene como misión fundamental separar defnitivamente cada una de las partes de cada par cromosómico. Además, participan en otras actividades celulares, algunas de las cuales implican un alto nivel de espe­cialización funcional, como es el caso de la mayoría de los procesos li­ gados al movimiento. Hay dos grupos de fármacos antineoplásicos que actúan alterando la formación de microtúbulos: los alcaloides citotóxicos de la vinca y los taxanos.

El mecanismo de acción antineoplásico de los

al­caloides citotóxicos de la vinca rosada se basa en su unión selectiva a dos puntos diferentes del dímero de la tubulina, de forma rápida aunque reversible. Con ello, impiden la polimerización de novo de la tubulina. Pero, además, los microtúbu­ los formados con anterio­ridad pierden su estruc­ tura, con lo que se produce el deterioro de los protoflamentos y se inicia un proceso muy rápido de despolimerización.

Los alcaloides citotóxicos de la vinca y análo­ gos penetran en las células eucariotas a través de un me­canismo transportador; actúan sobre el ciclo celular, produciendo la disociación y rotura del huso mitótico, con lo que los cromosomas no pueden ser separados de forma efectiva y forman agregados anómalos (bo­las, estrellas, etc.), que determinan inexorablemente la muerte celular. Al actuar sobre los microtúbulos, también afectan al mantenimiento de la forma de las células y de su movilidad, adhesión e integridad. Así, los leucoci­ tos son afectados en sus movimientos (qui­miotaxis y fagocitosis) y el transporte axonal lo es en las neuronas. La acción de los alcaloides citotóxicos

de la vinca supone la detención del ciclo celular en la fase G2/M, provocando la muerte celular me­ diante la inducción de apoptosis. Se encuentran comercializadas vinblastina, vincristina, vindesina, vinfunina y vinorelbina.

Por su parte, los taxanos afectan a los micro­ túbulos celulares a través de un mecanismo dife­ rente que el de los alcaloides de la vinca rosada. Mientras estos impiden la poli­merización de la tu­ bulina y, con ello, la síntesis de los microtúbulos, los taxanos inhiben la despolimerización e inducen una po­limerización anómala de las tubulinas; con ello, los microtúbulos formados así presentan más puntos de crecimiento que los fsio­lógicos, por lo que son más cortos y menos tubulares; de hecho, tienen el aspecto de una cinta aplanada. El resul­ tado es la formación de auténticos nudos entre los microtúbulos formados, hasta el punto de hacer­ los no funcionales. Con ello se impide la división celular y el resto de las actividades en las que están implicados los microtúbulos (angiogénesis y me­ tástasis tumoral, entre otras).

Además, los taxanos reducen la expresión de

Bcl-2 , uno de los oncogenes que actúan blo­ queando la apoptosis. También estimulan la sínte­ sis de enzimas y factores de transcripción relacio­ nados con la prolife­ración celular, la apoptosis y la infamación. Además, tienen un efecto radiosensi­ bilizante, al impedir la progresión del ciclo celular en G2, que es cuando la célula es más susceptible al daño inducido por las radiaciones ioni­zantes. Están registrados en España paclitaxel, que el pro­ ducto de referencia del grupo, el docetaxel y el cabazitaxel.

La eribulina no forma parte de los grupos an­ teriores, aunque está farmacológicamente rela­ cionada. Inhibe la fase de crecimiento de los mi­ crotúbulos sin afectar a la fase de acortamiento y secuestra la tubulina en agregados no produc­ tivos. Esto da lugar al bloqueo del ciclo celular G

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/M, la dis­rupción de los husos mitóticos y, en última instancia, la apoptosis celular después del bloqueo mitótico prolongado. La toxicidad predo­ minante recuerda a la de los taxanos y alcaloides de la vinca, con­sistiendo fundamentalmente en mielotoxocidad y neurotoxicidad.

Antineoplásicos activos sobre factores hormonales

Las hormonas fe­meninas (estrógenos y proges­ terona) y las hormonas masculinas (andrógenos) pueden estimular el creci­miento y la progresión