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436 Panorama Actual del Medicamento

REVISIÓN

Inhibidores de proteína cinasas

La expresión excesiva de formas normales de recepto­res de factores de crecimiento es mucho más frecuen­te que las mutaciones de los protoon­ cogenes que codifcan su expresión. Hoy en día, el ejemplo mejor conocido es el de los receptores de los factores de cre­cimiento epidérmico (ErbB – eukaryotic ribosome bio­genesis protein tipo B –), de los que se conocen cuatro variantes: ErbB-1 o Her-1 (human epidermal growth factor receptor tipo 1) o EGFR ( epidermal growth factor recep-tor ), ErbB-2 (Her-2/neu), ErbB-3 (Her-3) y ErbB-4 (Her-4).

El receptor Her-1 o EGFR se encuentra sobreex­ presado en, aproximadamente, el 40-80% de los glio­blastomas y en los carcinomas de cabeza y cuello, de colon, de próstata, gástricos, de pán­ creas, de ovario, mamarios y de pulmón (exclu­ yendo los de célula pe­queña). Her-2 está ampli­ fcado en el 20% de los car­cinomas de mama y en algunas neoplasias de ovario, de pulmón, de estómago y de glándulas salivales. En el cáncer de mama, parece existir una clara relación entre la so­ breexpresión de Her-2 y la invasión, las me­tástasis a distancia, el fenotipo agresivo, las mutacio­nes en p53 y los estadios avanzados de la enfermedad; y, además, se ha encontrado cierta asociación entre la expresión de Her-2 y una mejor respuesta a las an­traciclinas y los taxanos y peor a la ciclo­ fosfamida, el metotrexato, el 5-fuorouracilo y el tamoxifeno.

Estos receptores pueden ser atacados me­ diante dos estrategias: blo­queando con anti­ cuerpos monoclonales específcos la unión de los factores de crecimiento con su receptor o impidiendo el proceso de transducción, me­ diante el empleo de inhibidores específcos de tirosina cina­sas que, en última instancia, inhiben la proliferación, la angiogénesis y la progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celula­ res cancerosas.

El mecanismo citotóxico de los inhibidores de la tirosi­na cinasa se basa en un proceso competi­ tivo molecular con el ATP (adenosín-trifosfato) por el lugar de unión de éste sobre la tirosina cinasa (y sobre otras proteína cinasas , como las serina cinasas). En defnitiva, blo­quean la fosforilación, indispensable en el proceso de transducción. La inhibición de la tirosina cinasa ligada al receptor del factor de crecimiento impide la activa­ción o la sobreexpresión de diversas vías bioquímicas esen­ ciales para las células malignas.

Dado que todos estos medica­mentos son in­ tensamente metaboli­zados a través del CYP450, existe un riesgo muy real de interacciones far­ macológicas clínicamente relevantes con fármacos inhibidores o inductores de alguna de las isoenzi­ mas de este sistema.

Los inhibidores de las tirosina cina­sas son fárma­ cos tóxicos, aunque no especialmente si se los com­ para con otros antineoplásicos más antiguos. En ge­ neral, sus principales manifestacio­nes adversas son de tipo hematológico (neutropenia, trombopenia, anemia), digestivo (diarrea, náuseas, vómitos, dis­ pepsia), dermatológico (dermatitis, erupciones exan­ temáticas, edema) y osteomuscular (espasmos mus­ culares, dolor osteomuscular). Afortunadamen­te, la mayoría desaparece o responde satisfactoriamente al tratamiento y no es frecuente tener que suspender el tratamiento por este motivo. El fármaco de referen­ cia dentro de los inhibidores genéricos de proteína cinasas es el imatinib, pero también están comer­ cializados en España dasatinib, erlotinib, sunitinib, sorafenib, nilotinib, lapatinib, geftinib y pazotinib.

Inhibidores selectivos de mTOR

Su acción antitumoral deriva de la unión de es­ tos fármacos a una proteína citosólica específca, la FKPB-12, con la que forman un complejo capaz de inhi­bir la activación de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), una serina/ treonina cinasa críti­ca para muchas funciones celulares, tales como la pro­liferación y la super­ vivencia, y la transcripción y síntesis de proteínas, todo lo cual tiene una clara repercusión sobre la progresión del ciclo celular y, específcamen­te, produce la detención del ciclo celular en la fase G1, debido a la interrupción selectiva de la tra­ ducción de algunas de las proteínas reguladoras del ciclo celular, como las ciclinas de tipo D, c-myc y ornitina descar­boxilasa. Igualmente, el bloqueo de la mTOR supone la inhibición de la regulación de los factores inducibles por la hipoxia (HIF-1 y HIF-2 alfa), que facilitan la ca­pacidad tumoral para adaptarse a entornos tisulares hipóxicos, y la an­ giogénesis, a través del VEGF. Están autorizados en España everolimús y temserolimús.

Antineoplásicos activos sobre receptores de retinoides

El ácido retinoico y otros retinoides deriva­ dos de la vitamina A tienen importantes efectos