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435 Panorama Actual del Medicamento

REVISIÓN

el desarrollo de derivados con propiedades an­ tineoplásicas. Entre los antimetabolitos uridíni­ cos, el más ampliamente empleado en clínica, incluso en la actualidad tras casi 60 años de uso inin­terrumpido, es el fuorouracilo (5-FU). El otro antime­tabolito uridínico disponible en clínica es el tegafur, un profármaco del 5-FU, en el que se con­ vierte por acción de la enzima timidina fosforilasa (TF), que se encuentra en concen­traciones más altas en los tejidos tumorales que en los sanos. El tegafur es formulado en asociación a otros pro­ ductos con el fn de optimizar su actividad farma­ cológica; se trata de análogos moleculares del 5-FU que carecen de propiedades antineoplásicas propias, como el gimeracilo, un inhibidor selectivo de la dihi­dropiridina deshidrogenasa (DPD), utili­ zado para pre­venir la degradación prematura del 5-FU en el organis­mo; también se asocia al otera­ cilo, un inhibidor de la orotato fosforibosil trans­ ferasa (OPRT), que limita las indeseables acciones locales del 5-FU sobre la mucosa gastrointestinal normal. Por su parte, entre los antimetabolitos citidínicos, la citarabina constituye la forma más simple, ya que se trata de un epímero de la citi­ dina; además de ésta se incluyen en este grupo a la azacitidina, capecitabina y gemcitabina. Están disponibles azacitidina, capecitabina, citarabina, fuorouracilo, gemcitabina, la combinación tega­ fur/glimeracilo/oteracilo,

Antimetabolitos de ácido fólico

El ácido fólico, a través de su forma activa el ácido tetrahidrofólico (FH4), actúa como factor de transferencia de grupos metilo (–CH

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) en diversos procesos implicados en la síntesis de aminoácidos, así como en la síntesis de bases nucleicas. Por con­ siguiente, el ácido fólico es indispensable para la síntesis del ADN, ya que un défcit de su actividad –por antagonismo competiti­vo– compromete crí­ ticamente la síntesis o el reciclado natural de las bases nucleicas. El más conocido es los antime­ tabolitos del ácido fólico es el metotrexato, pero también están comercializados pemetrexed y ral­ titrexed.

Antineoplásicos activos sobre reguladores celulares

Los factores de crecimiento son un grupo he­ terogéneo de péptidos –algunos de los cuales son capaces de actuar sobre varios tipos diferentes de células– que, además del crecimiento, pueden

participar en la regulación de la diferenciación, en la adquisición de un fenotipo diferenciado y en la generación de una amplia gama de respuestas celulares (movilidad, adhesión intercelular, angio­ génesis, etc.), fenómenos también implicados en el crecimiento y en la expansión tumoral. Por eso, ellos mismos y sus receptores celulares se han con­ vertido en dianas farmacológicas de primer orden en oncología, teniendo en cuenta que la expresión excesiva de formas normales de receptores de los factores de crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes que codifcan su expresión.

Tras el acoplamiento de los factores de creci­ miento a sus correspondientes receptores, existen diversos mecanismos bioquímicos a través de los cuales la señal es transferida al núcleo celular, que expresa o bloquea la expresión de proteínas específcas. Uno de los más extendidos implica la activación de la tirosina cinasa y otras proteína ci-nasas que, a su vez, activan a otros mediadores intermedios de distintas vías de señalización impli­ cadas en la proliferación tumoral. Habida cuenta de la existencia de múltiples tirosina cinasas, se han desarrollado líneas farmacológicas capaces de actuar sobre varios tipos, como en el caso de la serie encabezada por el imatinib y los inhibidores selectivos de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) (temsirolimús, etc.), un grupo farmacológicamente –pero no químicamente– relacionado con el anterior, cuyos componentes fueron inicialmente desarrollados como agentes inmunomoduladores.

A partir del hecho de que el ácido retinoico y otros retinoides derivados de la vitamina A tienen importantes efectos morfogenéticos durante la embriogénesis, y de la constatación de la exis­ tencia de dos tipos de receptores del ácido reti­ noico, RAR y RXR, se han desarrollado una serie de medicamentos antineoplásicos activos sobre los receptores de retinoides (bexaroteno, etc.), cuyas características farmacológicas también son revisadas.

La inclusión de los antineoplásicos activos sobre los microtúbulos en este grupo de fármacos acti­ vos sobre reguladores celulares obedece a la par­ ticipación de dichos microtúbulos en el proceso de mitosis y en otras actividades celulares, algunas de las cuales implican un alto nivel de especialización funcional, como es el caso de la mayoría de los procesos ligados al movimiento.