Page 20 - PAM_354

434 Panorama Actual del Medicamento

REVISIÓN

Actividos sobre ADB: desnaturalizantes

El único fármaco disponible es la bleomi­ cina, que actúa como quelante de metales, incorporan­do hierro ferroso (Fe 2+ ), tras lo cual in­ teracciona con oxígeno (O

2

), lo que oxida al hierro hasta el estado férrico (Fe 3+ ). Esto conduce a la for­ mación de radica­les superóxido (•O

2

) e hidroxilo (•OH), intensamente reactivos, que son responsa­ bles del daño de la cade­na de ADN que, en última instancia, acaba provocan­do la apoptosis celular. Asimismo, la bleomicina impi­de la incorporación de timina a los ácidos nucleicos, especialmente al ADN. Actúa especialmente durante las fases G2 y M, pero es también capaz de actuar sobre células en reposo (G0).

Antimetabolitos

El concepto farmacológico de antimetabolito es muy simple. Básicamente, consiste en administrar sustancias muy parecidas a las que fsiológica­ mente participan en procesos celulares esenciales, pero con propiedades químicas lo sufcientemente diferentes como para provocar el bloqueo de di­ chos procesos hasta un grado en que el deterioro de la maquinaria celular conduzca por sí mismo a la apoptosis o muerte programada de la célula. Una de las dianas más evidentes para este tipo de productos es la maquinaria genética de la cé­ lula y, en particular, los procesos de síntesis de los componen­tes, reparación y duplicación del ADN. En el caso de los antimetabolitos de las bases nu­ cleicas (tanto púricas como pirimídicas), el objetivo original era proporcionar bases “falsas”, con el fn de bloquear las enzimas implicadas en la síntesis y reci­clado bioquímico de las bases nucleicas norma­ les y/o incorporar dichas bases falsas al ADN para impedir el normal funcionamiento de este último. El objetivo es, pues, detener la proliferación celular de aquellos teji­dos con tasas de división elevados, una característica típicamente tumoral.

En congruencia con todo lo anterior, los anti­neoplásicos antimetabolitos actúan fundamentalmen­te durante la fase S (de síntesis del material genético) del ciclo celular. Y, por el mismo motivo, este tipo de antineoplásicos se emplean preferentemente en cua­dros neoplásicos caracterizados por una alta tasa de proliferación celular, particularmente de aquellos tipos celulares que duplican su material genético (en el pro­ceso de división celular) por vía de la síntesis de novo de los nucleótidos, término que se refere a los

proce­sos citoquímicos que permiten sintetizar nu­ cleótidos a partir de sustancias químicas no proce­ dentes del reciclado químico o reutilización de los nucleótidos procedentes de la degradación de ma­ terial genético previo. Esto ocurre especialmente –aunque no exclusi­vamente– en muchos de los cánceres hematológicos, en especial las leucemias y los linfomas; de ahí que este tipo de indicaciones abunden entre las autoriza­das ofcialmente para los antineoplásicos antimetabo­litos. Por el mismo motivo –su acción especialmente marcada sobre los leucocitos–, algunos de estos medicamentos también están indicados en cuadros patológicos de tipo autoinmune (artritis reumatoide, lupus sis­ témico, etc.) o en trasplante de órganos o de teji­ dos, como preventivo de las reacciones de rechazo del órgano/tejido trasplantado o como prepara­ ción –eliminación de los clones neoplásicos– antes del tras­plante de médula ósea.

De la misma manera que este mecanismo de ac­ ción condiciona que la mayoría de las indicaciones te­rapéuticas de los antimetabolitos sea para neo­ plasias hematológicas, el perfl de seguridad de la mayoría de estos productos se caracteriza por una importante toxicidad hematológica, principalmente mielotoxici­dad, anemia y trombocitopenia.

Antimetabolitos de bases púricas

Entre los análogos de bases púricas o puríni­ cas encontramos los no nucleosídicos y los nu­ cleosídicos (que incluyen un resto glucídico). Las estructuras no nucleosídicas (mercaptopurina y tioguanina) constituyen la for­ma más sencilla de los antimetabolitos de las bases purínicas (adeni­ lato y guanilato) y, de hecho, fueron de los prime­ ros antimetabolitos antineoplásicos desarro­llados y usados en clínica. Los antimetabolitos purínicos nucleosídicos (cladribina, clofarabina, fudarabina, nelarabina y pentostatina) cons­tituyen la versión más moderna de los antimetabo­litos, y es en este campo donde se han conseguido los avances más interesantes del grupo en los últimos años, en es­ pecial en lo referido al tratamiento de las leuce­ mias crónicas. Los comercializados en España son cladribina, clofarabina, fudarabina, mercaptopu­ rina, nelarabina, pentostastina y tioguanina.

Antimetabolitos de bases pirimídicas

Tanto la uridina (uracilo) como la citidina han sido uti­lizadas como modelos moleculares para