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433 Panorama Actual del Medicamento

REVISIÓN

de las antraciclinas es la cardiotoxicidad (en espe­ cial con la doxorubicina y la daunorubicina). Otros efectos se­cundarios habituales son mielosupre­ sión, mucositis, emesis importante y alopecia en casi to­dos los pacientes. Además, son sustan­cias muy vesicantes, que pueden producir úlceras ne­ cróticas cuando se extravasan, y que obligan a una administración intra­venosa. Es típica la tinción rosa o roja de la orina durante 48 horas tras la adminis­ tración del derivado antraciclínico.

La cardiotoxicidad aguda no depende de la dosis y se presenta en las primeras horas o días tras una administración con una clínica variada: síndrome pericarditis-miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, arrit­mias o muerte súbita. La cardiotoxicidad crónica es más frecuente que la aguda y depende de la dosis total acu­mulada. El cuadro clínico consiste en una insufciencia car­ diaca congestiva de evolu­ción progresiva y fre­ cuentemente irrever­sible, que se manifesta en el primer año (y, frecuentemente, en el primer mes) y sus síntomas consisten fundamentalmente en taquicardia, taquipnea, dilatación del co­razón, in­ tolerancia al ejercicio, congestión pulmonar y ve­ nosa y derrame pleural. Todo ello parece refejar una lesión progresiva de los miocitos. Por último, aunque no existe una opinión unánime, algunos cardiólogos sugieren que existe una forma de car­ diotoxicidad cró­nica tardía, que se presenta años o incluso décadas tras fnalizar la quimioterapia, que incluiría disfunción ven­tricular tardía, insufciencia cardiaca, alteraciones de la conducción y arritmias. Obviamente, esta última forma de cardiotoxicidad tiene una especial importancia para los pacien­ tes pediátricos tratados con antraciclinas, ya que más de la mitad de los niños con enfermedades neoplásicas reciben antraciclinas y estos pacientes son especialmente susceptibles a los efectos car­ diotóxicos de estos fármacos.

Entre los principales factores de riesgo de cardio­ toxicidad están: una edad mayor de 70 años y menor de cuatro años (algunos autores la elevan a 15 años), sexo femenino, radioterapia concomitante (en espe­cial, en la zona mediastínica), uso conjunto de otros antineoplásicos (en particular, dosis altas de ciclofosfa­mida), historial de hipertrofa ventricular, de insufcien­cia cardiaca compensada, hipertensión o de cardiopa­tía isquémica. En relación con la ad­ ministración, son factores de riesgo asociados a la cardiotoxicidad la dosis total acumulada y por ciclo y un tiempo de infusión breve (menos de 3 horas). En España están comercializadas daunorubi­ cina, doxorubicina (con formulación liposomal),

epirubicina e indarubicina. La mitoxantrona es un análogo antracénico con propiedades similares a las antraciclinas.

Isoquinolinas

El único fár­maco disponible es la trabectedina, que se une al ADN provocando la deformación de la doble hélice de ADN, doblándose hacia el surco mayor, lo que afecta signifcativamente a la trans­ cripción, a la unión a las proteínas ligadas al ADN y a los sistemas de reparación del ADN, dando lugar a la detención del ciclo celular en la interfase G2/ M (inmediatamente previa a la mitosis).

Epipodofilotoxinas (alcaloides del podófilo)

Actúan inhibiendo la topoisomerasa II, como las antraciclinas y análogos, aunque lo hacen sin interca­larse en el ADN, sino mediante la unión di­ recta a la en­zima. Posiblemente, en este proceso tenga algo que ver la capacidad de estas estructu­ ras para formar radicales libres. Esto mismo podría ser capaz de inhibir ciertas funciones mitocondria­ les y el transporte de nucleósidos. El efecto más marcado se observa en la fase G2, aunque tam­ bién pueden verse afectadas las fases S y M. Está disponible el etopósido.

Activos sobre ADN: inhibidores de topoisomerasas (Camptotecinas)

Actúan inhibiendo de forma selec­tiva la to­ poisomerasa I, la enzima intranuclear implica­da en el desenrollamiento de las hebras de ADN, pro­ceso previo a la replicación y transcripción del ADN. La enzima actúa uniéndose a regiones es­ pecífcas de la cadena de ADN, rompiendo una de las hebras del ADN. Posteriormente, la enzima vuelve a soldar la cadena tras haberla desenro­ llado. Tanto irinotecán como topotecán se unen al complejo ADN-topoiso­merasa I y lo estabilizan. Esto permite el primer paso de la acción enzimá­ tica, pero impide el segundo (la reconstrucción de la hebra de ADN). Con ello, queda paralizada la síntesis de nuevas moléculas de ADN. Se ha suge­ rido que las células neoplásicas presentan niveles de topoisomerasa I superiores a los de las cé­lulas normales, lo que implicaría un cierto grado de se­ lectividad citotóxica de estos agentes frente a las células tumorales. Están comercializadas irinote­ cán y topotecán.