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432 Panorama Actual del Medicamento

REVISIÓN

La actuación de los agentes electrofílicos sobre las bases nucleicas del ADN conduce a la forma­ ción de “puentes” entre bases nucleicas de una misma o de diferentes hebras de la doble hélice de ADN. Cuando este fenómeno tiene lugar en varios puntos del ADN, provoca una grave interferencia con los procesos de transcrip­ción y replicación del ADN. Producen un efecto citotóxico durante todo el ciclo celular, aunque su mayor actividad tiene lugar sobre las células en rápida división, fundamentalmen­te las que se encuentran al fnal de la fase G1 o en la fase S. La posible resistencia tumoral a estos fárma­cos se debe a varios meca­ nismos: incremento de la capacidad para reparar los daños del ADN, inactiva­ción por conjugación con el glutatión (que presenta gran afnidad de reacción covalente con los agentes electrofílicos), aumento de los niveles intracelulares de la alde­ hído deshidrogenasa (enzima desintoxicante) o disminución de la capacidad del transportador. Es fre­cuente que no exista resistencia cruzada entre los di­ferentes agentes de este grupo, por ello la combinación de varios de ellos o su administra­ ción a dosis más altas puede revertir una resisten­ cia previa.

Estos fármacos presentan una serie de efectos se­cundarios comunes a todos ellos, entre los que des­taca la mielosupresión y la inmunosupresión. Su uso prolongado puede producir amenorrea en las mujeres y oligospermia en los varones. Son carcinógenos, de manera que pueden producir segundas neoplasias, siendo la leucemia aguda la más frecuente. Se han ob­servado efectos terató­ genos asociados a los mismos.

Los subgrupos de medicamentos más impor­ tantes son:

–– Mostazas nitrogenadas: fosforamidas (ciclofos­ famida, ifosfamida), análogos metabólicos (clo­ rambucilo, melfalán, estramustina), análogos de bases nucleicas (bendamustina). –– Azaridinas: mitomicina, tiotepa. –– Metanosulfonatos: busulfano

–– Metilhidrazinas (tetrazinas): dacarbazina, pro­ carbazina, temozolomida.

–– Nitrosoureas: carmustina, fotemustina. –– Complejos de Platino (II): cisplatino, carbopla­ tino, oxaliplatino.

Antineoplásicos activos sobre ADN: intercalantes

Actúan intercalándose de las pare­jas de bases de la doble hebra de ADN, provocando la con­

siguiente deformación de la cadena, amén de otros importante cambios químicos. Aunque ge­ neralmente la intercalación se puede producir en cualquier parte de la cadena de ADN, algunos de estos fármacos mues­tran un cierto grado de espe­ cifcidad hacia secuencias determinadas de bases nucleicas.

El proceso de intercalación en la doble hebra de ADN es un proceso muy complejo, aunque general­mente es reversible. Pueden participar va­ rias formas de interacción atómica y/o molecular, por separado o a la vez, tales de como las fuerzas de Van der Waals, enlaces por puente de hidró­ geno, interacciones elec­trostáticas o fuerzas hidro­ fóbicas. Todos estos tipos se caracterizan por ser fuerzas de carácter débil, de ahí la reversibilidad que suele acompañar a la intercalación.

La principal consecuencia del efecto interca­ lante en el ADN –al menos en el caso de las antra­ ciclinas– es el bloqueo de la enzima topoisomerasa II, también cono­cida como ADN girasa. Esta en­ zima, presente en los nú­cleos celulares de todos los seres vivos (a excepción de los virus), tiene una importancia capital en los procesos de reproduc­ ción celular. Entre sus misiones (tiene varias, a cual más importante), una de las más decisivas es la de provocar un giro reversible alrededor de la horqui­ lla de replicación, evitando que la cadena de ADN en for­mación (ADN “hijo”) se enrede durante la separación mitótica, lo que supondría la rotura del nuevo ADN.

Antraciclinas

Forman un grupo de sustancias de origen mi­ crobiano (proceden de cultivos de diversas espe­ cies de Streptomyces), originalmente aislados e investigados por sus propiedades antibacterianas. Su elevada toxicidad provocó su deriva hacia el campo de los antineoplásicos, habida cuenta de su potencial para impedir el crecimiento de diversas líneas celula­res tumorales. El efecto de las antraci­ clinas, así como el de otros intercalantes, es alterar la estructura del ADN, estabi­lizando el complejo ADN-topoisomerasa II, bloquean­do de esta ma­ nera la síntesis de nuevo ADN; por consiguiente, nos encontramos ante antineoplásicos específcos de la fase S. Otros mecanismos de acción que pa­ recen tener menos importancia son la produc­ción de radicales libres (que son los causantes de la car­ diotoxicidad característica de las antraciclinas) y la unión a proteínas de la membrana celular. La toxicidad fundamen­tal y limitante de dosis