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160 Panorama Actual del Medicamento

NUEVOS FÁRMACOS

esta última y, con ello, anulando las dos vías me-tabólicas fsiológicas de síntesis de testosterona y de sus precursores naturales, la deshidroepian-drosterona (DHEA) y la androstenodiona (los dos isómeros posicionales, 4 y 5).

El CYP17 es también conocido como  citocromo P450 17 ,  esteroide 17-alfa-monooxigenasa , o  17 α -hidroxilasa/17,20-liasa/17,20-desmolasa . Se trata de un enzima de la superfamilia del cito-cromo P450, que actúa incorporando un grupo hi-droxilo (-OH) en el átomo de carbono en posición 17 del anillo D esteroídico (actividad hidroxilasa ), o actúa sobre la 17-hidroxiprogesterona y 17-hi-droxipregnenolona, dividiendo la cadena lateral del núcleo (actividad liasa ). Como el resto de los enzimas del citocromo P450, la CYP17 es una mo-nooxigenasa que se localiza en el retículo endo-plásmico.

La capacidad inhibidora de la abiraterona sobre la actividad 17,20-liasa es 1,5 veces mayor (IC

50

4,0 vs. 2,9 nM en microsomas testiculares huma-nos 5 ) que sobre la actividad 17 α -hidroxilasa. Nin-guna de estas actividades enzimáticas se recupera posteriormente (inhibición irreversible); tal efecto irreversible parece depender de la presencia del doble enlace en el anillo D esteroídico de la abi-raterona (inexistente en la pregnenolona y en la progesterona).

5 IC

50

: Concentración necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimática.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La efcacia y la seguridad clínicas de la abirate-rona en la indicación autorizada ha sido adecua-damente contrastada mediante un ensayo clínico de fase 3, con aleatorización, doblemente ciego y controlado con placebo ( CB7630; de Bono, 2011 ).

El estudio incluyó a un total de 1.195 pacien-tes varones con adenocarcinoma de próstata metastático, que habían sido castrados farma-cológica o quirúrgicamente (niveles de testos-terona inferiores a 50 ng/ml) y previamente tratados con docetaxel, tras lo cual habían mostrado progresión tumoral, evidenciada por el aumento en los niveles de PSA y/o radiográ-fcamente. La mediana de edad era de 69 años (29% con menos de 65), un 93% eran de raza caucásica, la mediana del periodo transcurrido desde el diagnóstico era de 6 años y la del PSA en el momento del diagnóstico de 28,9 ng/ml, mientras que su estadio tumoral era de II(13%), III (14%) y IV (38%), el resto (35%) era inde-terminado; un 70% había recibido previamente un régimen quimioterápico (conteniendo doce-taxel) y el restante 30% habían recibido además otro régimen.

Los pacientes recibieron por vía oral acetato de abiraterona (1000 mg/24 h) o placebo, junto con 5 mg/12 h de prednisona o prednisolona. Los pacientes no castrados quirúrgicamente (orquiec-tomía bilateral) fueron tratados con agonistas de LHRH, permitiéndose el uso de bisfosfonatos para el tratamiento del dolor óseo.

Como variable primaria de efcacia de deter-minó la superviencia global , defnida como el periodo transcurrido entre el inicio del estudio y la muerte por cualquier causa de los pacien-tes. Como variables secundarias se estudiaron el tiempo transcurrido hasta progresión de los va-lores de PSA, la supervivencia libre de progresión tumoral evidencia radiológicamente (o muerte), la tasa de respuesta del PSA (porcentaje de pa-cientes con una reducción de al menos un 50%), y otras.

Los resultados mostraron unos valores de su-pervivencia global de 450 días (14,8 meses) con