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151 Panorama Actual del Medicamento

NUEVOS FÁRMACOS

fcativamente en la incidencia de eventos adversos gra-ves, con 7,5 vs. 2,3% en pacientes sin fbrosis y 10,6 vs. 4,7% en pacientes con cirrosis. La correspondiente a eventos adversos de grado ≥3 fue del 23,2 vs. 12,6% en pacientes sin fbrosis y 35,2 vs. 10,9% en pacientes con cirrosis, en tanto que la frecuencia de suspensión de tratamiento por eventos adversos fue del 13,5 vs. 4,6% en pacientes sin fbrosis y 15,1 vs. 1,6% en pa-cientes con cirrosis.

ASPECTOS INNOVADORES

El telaprevir es un agente antiviral, que actúa se-lectivamente previniendo la replicación de los virus de la hepatitis C (VHC). Ha sido autorizado para el tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adultos con enferme-dad hepática compensada (incluyendo cirrosis) que no han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracaso el tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no) solo o en combinación con ri-bavirina, incluyendo pacientes recaedores, respon-dedores parciales o con respuesta nula. El telaprevir está estrechamente relacionado con el boceprevir. El fármaco actúa inhibiendo específcamente la proteasa NS3 implicada en el fraccionamiento de la poliproteína que es codifcada por el ARN viral, impidiendo por tanto la replicación del VHC. Concretamente, el telaprevir se une de forma se-lectiva y reversible al sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139), bloqueándolo. La importancia que tiene este bloqueo enzimático viene determinada por el propio proceso de replicación del VHC en los hepatocitos humanos, ya que una vez en el interior estos, el VHC utiliza la maquinaria celular para replicarse. La NS3 es una de las tres protea-sas no estructurales (NS) codifcada por el ARN del VHC; su acción resulta trascendental para fragmentar la poliproteína formada por 3.011 aminoácidos que contiene las 10 proteínas – es-tructurales (S) o no (NS) – del VHC, para dar lugar a las formas funcionales de las proteínas virales y formar el complejo de replicación o replicón , implicado en la producción de nuevas hebras de ARN viral que serán encapsuladas en la cápside

proteica. El grado de capacidad inhibitoria del telaprevir sobre la proteasa NS3 no es igual para todos los genotipos de VHC. En este sentido, es máximo para el 1a, el 1b y el 2, pero es sustan-cialmente menor para el 3 y el 4.

La resistencia del VHC al telaprevir se asocia a mutaciones únicas localizadas en diferentes po-siciones (V36, T54 y R155), que reducen entre 3 y 25 veces la sensibilidad al fármaco. Aún mayor resistencia confere la mutación A156 y la doble sustitución V36+R155, asociada con una pérdida de la efcacia del telaprevir de más de 25 veces. En cualquier caso, todas las variantes resistentes al telaprevir mantienen su nivel de sensibilidad al in-terferón alfa y a la ribavirina.

La efcacia del telaprevir en asociación con pe-ginterferón alfa y ribavirina ha sido claramente de-mostrada frente a esta combinación (más placebo) en pacientes naïve , con una superioridad mani-festa (respuesta viral sostenida del 75% vs. 44%, lo que permite acortar el tratamiento actual de 48 a 24 semanas en el 60% de los pacientes, aproxi-madamente. Asimismo, esta superioridad ha sido demostrada con una magnitud similar a la anterior en pacientes previamente tratados con interferón alfa y ribabvirina de forma insatisfactoria (respuesta nula o parcial, o recaída). Además, los resultados han demostrado ser muy consistentes, sin que la supe-rioridad sobre el placebo variase de forma notable considerando los subgenotipos virales (1a o 1b), el grado de daño hepático preexistente o la presencia de cepas variantes (IL28B).

La mayoría de fracasos del tratamiento con tela-previr se relacionan con cepas resistentes – con re-sistencia cruzada, posiblemente, con el boceprevir – sin que se sepa por el momento cual será su efecto sobre posibles nuevos intentos de tratamiento. No obstante, parece que dichas cepas resistentes revier-ten a las formas salvajes – sensibles – cuando se sus-pende el tratamiento con telaprevir.

No obstante, existen todavía algunas dudas acerca de la duración óptima en algunos grupos específcos de pacientes que estaban escasamente representados en los estudios clínicos controlados (pacientes con cirrosis, por ejemplo) y, lo que es aún más importante, no se dispone por el momento de datos de efcacia en pacientes co-infectados por VIH y/o hepatitis B (VHB), aunque actualmente hay algún ensayo clínico en marcha sobre esta cuestión.