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146 Panorama Actual del Medicamento

NUEVOS FÁRMACOS

–– Ribavirina es un peculiar fármaco que dispone probablemente del espectro antiviral más am-plio de todos los conocidos hasta ahora. Actúa tanto sobre virus ARN como ADN, destacando los virus gripales (tipos A y B) y los virus sin-citiales respiratorios. También ha mostrado actividad frente a herpesvirus, retrovirus, virus de la hepatitis C y virus de la febre Lassa (un arenavirus), entre otros. En general, la adición de ribavirina parece incrementar entre tres y diez veces la respuesta al interferón alfa en los pacientes afectados por hepatitis C crónica. De ahí que la combinación de ribavirina con pegin-terferón alfa 1a o 1b (que han desplazado a las formas no pegiladas, por su mayor comodidad de uso) se haya convertido en el tratamiento estándar. De hecho, es el único utilizado. La efcacia global de la combinación supera ligera-mente el 50% dependiendo del tipo de virus. En general, el virus 1b es el más difícil de curar y requiere tratamientos prolongados, de hasta un año. La respuesta es aproximadamente 50% para el genotipo 1, mientras que llega al 80% para los genotipos 2 y 3; en estos últimos se realiza tratamiento durante 6 meses.

–– Boceprevir es la cabeza de serie 2 de una nueva línea de agentes antivirales frente al VHC ba-sada en la inhibición de las proteasas del VHC implicadas en la activación de las proteínas vi-rales. Concretamente, actúan selectivamente previniendo la replicación de los virus mediante la inhibición de la proteasa NS3 implicada en el fraccionamiento de la poliproteína que es codifcada por el ARN viral. Ha sido autorizado para el tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

ACCIÓN Y MECANISMO

El telaprevir es un agente antiviral, que actúa selectivamente previniendo la replicación de los

2 Se considera al boceprevir como cabeza de serie del grupo al ser autorizado por la Agencia Europea de Medicamen-tos (EMA) dos meses antes (18 de julio vs. 19 de septiembre de 2011) que el siguiente de la serie, el telaprevir.

virus de la hepatitis C (VHC). Ha sido autorizado para el tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adul-tos con enfermedad hepática compensada (inclu-yendo cirrosis) que no han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracaso el trata-miento previo con interferón alfa (pegilado o no) solo o en combinación con ribavirina, incluyendo pacientes recaedores, respondedores parciales o con respuesta nula.

El fármaco actúa inhibiendo específcamente la proteasa NS3 implicada en el fraccionamiento de la poliproteína que es codifcada por el ARN viral, impidiendo por tanto la replicación del VHC. Concretamente, el telaprevir se une de forma se-lectiva y reversible al sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139), bloqueándolo. La importancia que tiene este bloqueo enzimático viene determinada por el propio proceso de replicación del VHC en los hepatocitos humanos, ya que una vez en el inte-rior estos, el VHC utiliza la maquinaria celular para replicarse. La NS3 es una de las tres proteasas no estructurales (NS) codifcada por el ARN del VHC; su acción resulta trascendental para fragmentar la poliproteína formada por 3.011 aminoácidos que contiene las 10 proteínas – estructurales (S) o no (NS) – del VHC, para dar lugar a las formas funcio-nales de las proteínas virales y formar el complejo de replicación o replicón , implicado en la produc-ción de nuevas hebras de ARN viral que serán en-capsuladas en la cápside proteica.

El grado de capacidad inhibitoria del telaprevir sobre la proteasa NS3 no es igual para todos los genotipos de VHC. En este sentido, es máximo para el 1a, el 1b y el 2, pero es sustancialmente menor para el 3 y el 4.

La resistencia del VHC al telaprevir se asocia a mutaciones únicas localizadas en diferentes posi-ciones (V36, T54 y R155), que reducen entre 3 y 25 veces la sensibilidad al fármaco. Aún mayor resistencia confere la mutación A156 y la doble sustitución V36+R155, asociada con una pérdida de la efcacia del telaprevir de más de 25 veces. En cualquier caso, todas las variantes resistentes al telaprevir mantienen su nivel de sensibilidad al interferón alfa y a la ribavirina.