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68 Panorama Actual del Medicamento

NUEVOS FÁRMACOS

La 18 F-fuorodopa se comporta de forma similar a como lo hace la levodopa (tanto la fsiológica como la farmacológica), con una cinética prácticamente idéntica, dando lugar a la 18 F-fuorodopamina. La

18 F-fuorodopa, como la levodopa, atraviesa la ba-rrera hematoencefálica, alcanzando las neuronas dopaminérgicas en el cerebro. Esto permite moni-torizar la síntesis y la recaptación neuronal de dopa-mina, gracias a la presencia del fúor-18 ( 18 F). Éste, conjuntamente con un dispositivo detector de radia-ción gamma – tal como una unidad de tomografía por emisión de positrones – es capaz de seguir todo el metabolismo fsiológico de la 18 F-fuorodopamina, informando sobre el estatus fsiopatológico en pa-cientes con enfermedad de Parkinson.

En estos pacientes, que presentan un notable re-ducción de las neuronas dopaminérgicas en el núcleo nigroestriado, existe una defciente captación de 18 F-fuorodopa que apenas supone una media del 40% de los valores fsiológicos en el caso del putamen (la región en la que la captación de 18 F-fuorodopa se encuentra más drásticamente limitada). Cuando la captación de 18 F-fuorodopa es mucho menor en el putamen que en el núcleo caudado, esto sugiere una evolución hacia la enfermedad de Parkinson. En los pacientes con enfermedad establecida, la re-ducción de la captación de 18 F-fuorodopa es mucho más marcada en el núcleo estriado contralateral a las extremidades clínicamente más afectadas.

En el caso de tumores, la justifcación del uso diagnóstico de la 18 F-fuorodopa está en el hecho de que la L-dopa fsiológica es un sustrato común en la síntesis de dopamina y de otras catecolaminas, que son sintetizadas en cantidades anómalamente elevadas en determinados tumores.

La 18 F-fuorodopa sigue la misma vía cinética de la levodopa, tanto en el cerebro como en los tejidos y órganos periféricos. En la periferia del sistema nervioso, la 18 F-fuorodopa es metabolizada a 3-O-metil-6- 18 F-fuorodopamina por la dopa descarboxilasa; por su parte, la amina libre es rápidamente sulfatada dando

18 F-6-fuorodopamina sulfato o bien es desaminada por acción de la monoamino oxidasa dando ácido 18 F-furohidroxifenilacético, que es metilado por la catecol-O-metil transferasa (COMT) a ácido 18 F-fuorohomo-vanílico, eliminado de forma lenta. La 18 F-fuorodopa es rápidamente descarboxilada en el núcleo estriado, pero sin sufrir ningún proceso metabólico adicional. El pico máximo de radioactividad tras la adminis-tración de 18 F-fuorodopa se produce a los 28,8± 5,3 minutos en individuos sanos y a los 29,3 ± 0 en pacientes con enfermedad de Parkinson. La con-centración de 18 F-fuorodopa en el núcleo estriado se estabiliza (meseta o “plateau”) al cabo de 30-45 minutos, reduciéndose de forma lenta a partir de en-tonces, pudiendo permanecer hasta más de 4 horas tras la administración.

ASPECTOS MOLECULARES

La 18 F-fuorodopa es un derivado de la levodopa, en la que se ha sustituido en átomo de hidrógeno (H) por otro de fúor radiactivo ( 18 F) en la posición

orto del anillo bencénico. El átomo de fúor tiene un tamaño similar al del de hidrógeno y no afecta sig-nifcativamente al compor-tamiento químico de la mo-lécula de L-dopa, al menos a efectos metabólicos. De hecho, este análogo utiliza las mismas vías bioquímicas fsiológicas que la levodopa, salvo por el hecho de que no puede ser metabolizada, lo que provoca su retención y, consecuentemente, su acumulación en las células neoplásicas, facilitando con ello el marcaje de las mismas

y su detección por medio de técnicas radiodiagnósti-cas, como es el caso del PET (tomografía por emisión de positrones o positron emisión tomography ).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La efcacia diagnóstica y la seguridad clínicas de la 18 F-fuorodopa han sido adecuadamente contras-tadas mediante numerosos estudios clínicos, aunque generalmente pequeños. A título representativo, se han seleccionado algunos de los más modernos, considerando varias de las indicaciones autorizadas. Un conjunto de 9 voluntarios sanos y de 36 pa-cientes con etapas iniciales de enfermedad de PAr-kinson fueron sometidos a una determinación con PET utilizando 18 F-fuorodopa ( Oehme, 2011 ), proce-diéndose a calcular la constante de velocidad de en-trada o CVE ( Infux rate constant, Kocc) , así como la relación de distribución efectiva en volumen ( Effec-tive Distribution Volume Ratio, EDVR ), como indi-cadores de la cinética de la dopamina. Además, se determinaron las tasas de actividad entre el núcleo estriado y el área occipital cerebral. Para el grupo de control, se testó la reproductibilidad en un segundo estudio llevado a cabo tres meses después, para nor-malizar los valores de referencia.

Los resultados mostraron que los valores obte-nidos permitieron diferenciar, de forma estadística-mente signifcativa, a los pacientes de los controles