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57 Panorama Actual del Medicamento

NUEVOS FÁRMACOS

2 para mejorar el control glucémico en adultos, como monoterapia en pacientes controlados inadecuada-mente con dieta y ejercicio por sí solos y en aquellos en los que la metformina no es adecuada debido a intolerancia o está contraindicada debido a insufcien-cia renal; también está indicado como tratamiento en combinación con metformina cuando la dieta y el ejer-cicio, junto con la metformina sola, no proporcionen un control glucémico adecuado, y en combinación con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos medicamentos, no proporcionen un control glucémico adecuado.

El fármaco actúa como un inhibidor del enzima di-peptidil peptidasa de tipo 4 (DPP-4), implicado en la in-activación de hormonas incretinas. De esta manera, es capaz de incrementar la concentración y la duración de la actividad de estas hormonas. Las incretinas son una familia de hormonas que son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, siendo incremen-tados sus niveles en respuesta a la presencia de co-mida. Entre las incretinas, cabe citar al GLP-1 (péptido similar al glucagón, 1) o el GIP (péptido insulinotrópico dependiente de la insulina). Las incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fsiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando la glucemia es normal o está por encima de los valores fsiológicos, GLP-1 y GIP provocan un incremento de la síntesis y liberación de insulina por parte de las célula beta de los islotes de Langerhans, del páncreas. Adicio-nalmente, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón – la principal hormona hiperglucemiante – en las células alfa pancreáticas. La combinación del incremento de los niveles de insulina con una reducción de los corres-pondientes al glucagón, conduce a una reducción de la producción hepática de glucosa, lo cual se traduce en una reducción efectiva de la glucemia. Por el con-trario, cuando el estado existente es de hipoglucemia, no se produce ninguna estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la de glucagón, por lo que no se bloquea la respuesta de este último para contra-rrestar fsiológicamente la hipoglucemia. Sin embargo, la actividad de estas incretinas está limitada fsiológica-mente por el enzima DPP-4, que las hidroliza de forma muy rápida. El hecho de que la actividad biológica del GLP-1 cese cuando la glucemia desciende por debajo de 55 mg/dl hace que el efecto inhibidor de la DPP-4 (y, por consiguiente, el alargamiento de la vida útil del GLP-1) no plantee riesgos signifcativos de hipogluce-mia excesiva.

Una única dosis de 5 mg h de linagliptina es capaz de bloquear más del 80% de la actividad de la DPP-4 durante más de 24 h. La inhibición es muy selectiva, ya que la linagliptina solo produce efectos más de 10.000 veces superiores sobre la DPP-4 que sobre otras formas de dipeptidilpeptidasas , como la DPP-8 o la DPP-9. En defnitiva, la acción de la linagliptina se traduce en un

incremento de los niveles y de la duración de la actividad de las incretinas, incrementando la liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón en la sangre, de una forma dependiente de la glucemia.Tras la adminis-tración oral de glucosa o de comida, la inhibición de la DPP-4 se traduce en un incremento de dos a tres veces en los niveles sanguíneos de GLP-1 y GIP, reduciendo los de glucagón e incrementando la respuesta de hiperinsu-linémica a la glucosa, provocando un aumento de los ni-veles de péptido C y de insulina. Todo ello se asocia con una menor glucemia en ayunas y una menor respuesta hiperglucemiante tras las comidas.

ASPECTOS MOLECULARES

La linagliptina es un inhibidor selectivo de la dipep-tidil peptidasa 4 (DPP-4), que actúa fraccionando a las hormonas incretinas, como la GLP-1 y la GIP, mediante la rotura de la cadena peptídica a nivel de los aminoá-cidos prolina o alanina situados en penúltima posición con respecto al N-terminal (posición P-1). La linagliptina mantiene una estrecha relación química y farmacoló-gica con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), aunque especialmente con la sitagliptina. Todas ellas se caracterizan por presentar una estructura que incluye un agrupamiento que emula la estructura del aminoácido prolina, actuando como un falso sus-trato de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) , provocando el bloqueo de ésta.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La efcacia y la seguridad clínicas de la linagliptina en las indicaciones autorizadas han sido adecuadamente contrastadas mediante cuatro ensayos clínicos princi-pales de fase 3, totalizando 2.651 pacientes con dia-betes mellitus de tipo 2 inadecuadamente controlados mediante dieta, con o sin tratamiento farmacológico hipoglucemiante previo, con una glucemia en ayunas ≤ 240 mg/dl y un índice de masa corporal ≤ 40 kg/ m 2 . Los cuatros estudios fueron multicéntricos y multi-