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como son duración de acción adecuada, un margen de dosis amplio y mínima posibilidad de interacción por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas. La clorpropamida es un medicamento tradicional que sigue siendo muy usado, pero debida a su larga semi-vida hay que tener precaución en ancianos y pacientes con insufciencia renal.

La repaglinida y la nateglinida forman parte del grupo de las metiglinidas y presentan un perfl farma-cológico y toxicológico similar al de las sulfonilureas, si bien parece que son capaces de controlar algo mejor la hiperglucemia posprandial. Teóricamente, repaglinida y nateglinida tienden a producir menos desensibiliza-ción de las células beta pancreáticas que las sulfonilu-reas. No obstante, este efecto podría atribuirse más a la corta duración de efectos de estos fármacos que a efectos metabólicos específcos.

Las incretinas son una familia de hormonas que son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, siendo incrementados sus niveles en respuesta a la presencia de comida. Entre las incretinas, cabe citar al GLP-1 (péptido similar al glucagón, 1) o el GIP (péptido insulinotrópico dependiente de la insulina).

Forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fsiológica de la homeostasis de la glu-cosa. Cuando la glucemia es normal o está por encima de los valores fsiológicos, GLP-1 y GIP provocan un incremento de la síntesis y liberación de insulina por parte de las célula beta de los islotes de Langerhans, del páncreas. Adicionalmente, el GLP-1 reduce la se-creción de glucagón – la principal hormona hiperglu-cemiante – en las células alfa pancreáticas. La combi-nación del incremento de los niveles de insulina con una reducción de los correspondientes al glucagón, conduce a una reducción de la producción hepática de glucosa, lo cual se traduce en una reducción efec-tiva de la glucemia. Por el contrario, cuando el estado existente es de hipoglucemia, no se produce ninguna estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la de glucagón, por lo que no se bloquea la respuesta de este último para contrarrestar fsiológicamente la hipoglucemia. Sin embargo, la actividad de estas in-cretinas está limitada fsiológicamente por el enzima DPP-4, que las hidroliza de forma muy rápida tras su liberación (1-2 minutos).

La exenatida es un péptido de origen animal (está presente en la saliva del Monstruo de Gila , un lagarto venenoso del sur de Estados Unidos y Norte de México), que presenta una importante homogenei-dad estructural con el GLP-1, solapándose la secuencia de aminoácidos de ambas cadenas en un 53%. Esta diferencia hace que la semivida de eliminación en condiciones fsiológicas pase de apenas 1-2 minutos para el GLP-1 a cerca de 3 horas para la exenatida, al hacerse mucho más resistente a la hidrólisis por las

Otro análogo es la liraglutida , un péptido de cadena única, correspondiente a la secuencia del 7 al 37 de los aminoácidos del GLP-1, con la sustitución de un único aminoácido (arginina en lugar de la lisina de la posición 34) y la adición de una cadena de ácido palmítico a la lisina de la posición 26.

Otra forma de intervenir en el mismo proceso con-siste en el bloqueo selectivo de la DPP-4 , tal como hacen sitagliptina, saxagliptina y vildagliptina , que se traduce en un incremento de los niveles y de la dura-ción de la actividad de las incretinas naturales, aumen-tando la liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón en la sangre, de una forma dependiente de la glucemia. Todo ello se asocia con una menor glucemia en ayunas y una menor respuesta hiperglu-cemiante tras las comidas. Por otro lado, el hecho de que la actividad biológica del GLP-1 cese cuando la glucemia desciende por debajo de 55 mg/dl hace que el efecto inhibidor de la DPP-4 (y, por consiguiente, el alargamiento de la vida útil del GLP-1) no plantee ries-gos signifcativos de hipoglucemia excesiva.

Acarbosa y miglitol son inhibidores de las a-glucosidasas , un grupo de enzimas presentes en las vellosidades intestinales, que catalizan la formación de glucosa a partir de la sacarosa y de los oligosacáridos que se producen en la hidrólisis digestiva del almidón. El efecto principal de ambos fármacos es aplanar la curva de glucemia, de tal forma que el pico postprandial es menos pronunciado. El descenso de glucemia postpran-dial con la acarbosa es del mismo orden que con otros antidiabéticos orales, pero la infuencia en la glucemia en ayunas es muy escasa. Por su parte, la goma guar es una fbra soluble de origen vegetal que mezclada con agua forma un mucílago muy viscoso, de carácter no absorbible. Posiblemente el aumento de viscosidad del contenido intestinal difculte la acción de los enzi-mas pancreáticos o bien retenga la glucosa en el lumen intestinal. El efecto hipoglucemiante de la goma guar es muy modesto e, incluso, cuestionado; en términos de efcacia demostrada y de tolerancia, los inhibidores de las alfaglucosidasas parecen claramente preferibles a la goma guar, pero en cualquier caso no está bien defnido el papel de estos fármacos en la terapia antidiabética, aunque son capaces de reducir la glucemia posprandial produciendo además un modesto efecto sobre la glu-cemia en ayunas. Todo ello conduce a una leve pero signifcativa disminución de la hemoglobina glucosilada (Hb1Ac), considerado como el principal marcador bioló-gico de la diabetes mellitus.

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