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49 Panorama Actual del Medicamento

NUEVOS FÁRMACOS

caso de una trombosis arterial, al ser las plaqu-etas la punta de lanza, se utilizan los fármacos antiagregantes plaquetarios, como principal arma preventiva.

Las heparinas son polisacáridos sulfatados que se obtienen de pulmón de bovino o de mucosa intestinal de cerdo. Son mezclas de cadenas de diferentes longitudes y la potencia anticoagulante depende del origen animal, aunque en la práctica estas consideraciones no son importantes porque los preparados comerciales vienen estandarizados en Unidades Internacionales.

La acción anticoagulante se basa en la activación de la antitrombina III (AT III). La heparina se une a la AT III (para lo que necesita una secuencia especí-fca de 5 monosacáridos) y produce un cambio es-tructural que aumenta la capacidad de la AT III para inactivar factores de coagulación, especialmente la trombina (factor IIa) y el factor Xa.

El mecanismo descrito basta para la inactivación del factor Xa. Para inactivar la trombina es preciso además la formación de un complejo triple trom-bina-antitrombina-heparina , en donde la heparina es – además de activador – el elemento de unión. Para ello es necesario que la cadena de heparina tenga un mínimo de 18 monosacáridos, de los cua-les cinco deben ser la secuencia específca de ac-tivación mencionada más arriba. Prácticamente la totalidad de las cadenas de heparina convencional tienen más de 18 elementos, aunque sólo la mitad contiene la secuencia específca de activación. La in-hibición de los factores IIa y Xa se ejerce por igual o, lo que es lo mismo, el cociente de efecto anti-Xa/ efecto anti-IIa es igual a 1.

Las denominadas heparinas de bajo peso mole-cular (HBPM) son, como su nombre indica, derivados de la heparina, pero en donde sólo del 25% al 50% de las cadenas alcanzan más de 18 monosacáridos de longitud. Generalmente se producen fragmentando las cadenas de polisacáridos de la heparina conven-cional por distintos procedimientos (enzimático, quí-mico o físico-químico según el fabricante). La reducción de la longitud de las cadenas su-pone un cambio en el mecanismo anticoagulante. Por razones explicadas antes, las heparinas conven-cionales inactivan por igual la trombina y el factor Xa, pero las HBPM infuyen preferentemente sobre el factor Xa (cociente efecto anti-Xa/efecto anti-IIa = 2-5). Aunque ésta fue una de las principales razo-nes para introducir heparinas de bajo peso molecu-lar, la experiencia está demostrando que hay pocas diferencias en cuanto a efcacia o en incidencia de episodios hemorrágicos, y que son más interesan-tes las ventajas farmacocinéticas: la acción de las HBPM es más larga y con menos variaciones indivi-

duales, y la biodisponibilidad es considerablemente mejor. Esto permite administrar 1-2 veces al día sin necesidad de ajustar la dosis por los parámetros de coagulación.

Las HBPM tienen un con un peso molecular que oscila entre 2.500-8.000 daltons. Las que existen en el mercado diferen entre ellas por el método quí-mico de fraccionamiento de la molécula de hepa-rina: dalteparina, nadroparina, enoxaparina, tedel-parina, tinzaparina, logiparina y bemiparina. Por último, se han desarrollado derivados estric-tamente sintéticos de la heparina, basándose en el hecho de que la activación de la antitrombina III (AT III) por la heparina se produce mediante una secuen-cia específca de 5 monosacáridos de ésta, lo que es sufciente para producir un cambio estructural que aumenta la capacidad de la AT III para inactivar el factor Xa de coagulación.

Así se ha desarrollado el fondaparinux , un pen-tasacárido sulfatado obtenido por síntesis química total. Su composición homogénea – no se trata de una mezcla de diversas moléculas, como el resto de las heparinas, sean o no de bajo peso molecular – hace que la farmacocinética sea muy lineal, lo que se traduce en una mínima variabilidad interindividual e intraindividual y, por consiguiente, en una notable predicitibilidad de la dosis. Su biodisponibilidad por vía subcutánea es prácticamente completa, siendo rápidamente absorbida (alcanza la concentración máxima sanguínea a las 2 h de la administración), mientras que su semivida de eliminación es de 13-21 h, lo que permite una única administración diaria. Su efcacia preventiva de la trombosis venosa asociada a cirugía de cadera y de rodilla ha sido claramente demostrada, contrastándola favorablemente con enoxaparina, con una incidencia de hemorragia clí-nicamente relevante similar a esta última. Los derivados de origen recombinante de la hiru-dina, el anticoagulante producido por las sanguijue-las ( Hirudo medicinalis ) producen un potente efecto anticoagulante, consecuencia del bloqueo de la ac-tividad trombogénica de la trombina, mediante la formación de un complejo equimolecular con esta última, de carácter no covalente. Esto conduce a una inhibición directa de todas las acciones de la trombina, tanto de la libre como de la ligada a los coágulos, lo cual la diferencia de la heparina. Las hirudinas recombinantes no requieren para su actuación la participación de factores endógenos y actúa de forma independiente de la antitrombina III y del cofactor II de la heparina. Todo ello se traduce en un efecto sobre la coagulación más estable que el conseguido con heparina. Por el momento, se han registrado en España desirudina y lepirudina, ambas derivadas de la 63-desulfohirudina, aunque la última