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41 Panorama Actual del Medicamento

NUEVOS FÁRMACOS

polimorfsmos de receptores de adenosina (P2Y), y el complejo metabolismo previo que requiere para su activación. El prasugrel apareció como una nueva opción, más potente pero, sobre todo, que difere de sus antecesores en que el proceso metabólico de activación es mucho más lineal y predecible; sin em-bargo su mayor potencia no se relaciona bien con la seguridad, lo que se refeja en tasas signifcativas de sangrado.

Básicamente, existen tres tipos de receptores sen-sibles a los metabolitos purínicos (ATP, ADP, etc.) presentes en las plaquetas; se trata de P2X, P2Y

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y P2Y

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. El agonista fsiológico del primero (P2X) es el ATP; se trata este receptor de un canal catiónico operado por ligando que interviene en el cambio de la forma plaquetaria a través de un fujo de entrada de calcio extracelular y facilita una amplifcación de las respuestas plaquetarias mediadas por otros ago-nistas. Por su parte, el ADP es el agonista fsioló-gico de los receptores P2Y

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y P2Y

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, formados por siete dominios transmembranales acoplados a una proteína G. Aunque son necesarios ambos tipos de receptores P2Y para producir una agregación com-pleta, los efectos inducidos por el ADP en las pla-quetas se producen fundamentalmente a través del receptor P2Y

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.

La activación del receptor P2Y

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produce un cam-bio transitorio de la forma de las plaquetas, moviliza el calcio intracelular y libera otros mediadores impli-cados también en el inicio de una fase transitoria y débil de agregación plaquetaria. A nivel molecular, la unión del ADP al receptor P2Y

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activa la fosfo-lipasa C (PLC), que genera diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) a partir de fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). El diacilglicerol activa la proteinci-nasa C (PKC) dando lugar a una fosforilación de la cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK-P) y el IP3 induce una movilización del calcio intracelular. El receptor P2Y

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se acopla a otra proteína G, la G

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, que activa la proteína «Ro» y da lugar al cambio de forma de la plaqueta. La unión de ADP al receptor P2Y

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acoplado a Gi libera las subunidades αi y βγ de la proteína Gi y da lugar a la estabilización de la agregación plaquetaria. La subunidad αi inhibe la adenilciclasa y, por lo tanto, reduce las concen-traciones de AMPc, lo cual reduce la fosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatador (VASP-P) a través de la acción del AMPc. El estado de la VASP-P modula la activación del receptor de glucoproteína (GP) IIb/IIIa. La subunidad βγ activa la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K), lo que da lugar a la activación del receptor de GPIIb/IIIa a través de la ac-tivación de una serina-treonina proteincinasa B (PKB/ Akt) y de las proteínas de unión de GTP Rap1b. La prostaglandina E1 (PGE

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) activa la adenilciclasa, que aumenta las concentraciones de AMPc y el estado de la VASP-P.

ACCIÓN Y MECANISMO

Ticagrelor es un inhibidor de la activación y agre-gación plaquetarias que, administrado conjunta-mente con ácido acetilsalicílico, ha sido indicado para la prevención de acontecimientos aterotrom-bóticos en pacientes adultos con síndromes corona-rios agudos (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IMCEST]), incluidos los pacientes controlados con tratamiento médico y los sometidos a una intervención corona-ria percutánea (ICP) o a un injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC).

En seres humanos, el ticagrelor administrado en dosis terapéuticas es capaz de producir una inhibi-ción media de la agregación plaquetaria del 41% a la media hora de la administración, alcanzando un máximo del 89% a las 2-4 h, manteniéndose du-rante 2-8 h. Un 90% de los pacientes experimenta una reducción <70% a las 2 h de la administración. Tanto el ticagrelor como su principal metabolito circulante (AR-C124910XX) actúan inhibiendo con similar potencia la agregación plaquetaria inducida por ADP, mediante el bloqueo selectivo y reversi-ble de los receptores P2Y

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de ADP presentes en la membrana plaquetaria, actuando como un modu-lador alostérico de dichos receptores. La unión de ticagrelor al receptor P2Y

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acoplado a Gi impide la acción del ADP y, por tanto, impide la liberación de las subunidades αi y βγ de la proteína Gi y, en conse-cuencia evita la estabilización de la agregación pla-quetaria. En este sentido, la subunidad αi es capaz de inhibir la adenilciclasa y, por lo tanto, reducir las concentraciones de AMPc, lo cual reduce la fosfori-lación de la fosfoproteína estimulada por vasodila-tador (VASP-P) a través de la acción del AMPc. El es-tado de la VASP-P modula la activación del receptor de glucoproteína (GP) IIb/IIIa. La subunidad βγ activa la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K), lo que da lugar a la activación del receptor de GPIIb/IIIa a través de la activación de una serina-treonina proteincinasa B (PKB/Akt) y de las proteínas de unión de GTP Rap1b. La prostaglandina E1 (PGE

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) activa la adenilciclasa, que aumenta las concentraciones de AMPc y el es-tado de la VASP-P. Por consiguiente, el bloqueo de los receptores P2Y

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de ADP por el ticagrelor impide dicha cadena de fenómenos implicados en la agre-gación plaquetaria.

Por otro lado, el ticagrelor actúa también sobre los receptores P2Y

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de ADP presentes en la mem-brana de las células musculares lisas de los vasos san-guíneos, inhibiendo la vasoconstricción inducida por ADP, lo cual sugiere que el ticagrelor podría tener un efecto anti-isquémico dual, al inhibir tanto la for-mación de trombos como el vasoespasmo. Carece