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35 Panorama Actual del Medicamento

NUEVOS FÁRMACOS

tivamente e inhibe la actividad biológica del Estimu-lador de Linfocitos B Soluble (BLyS) , implicado en la promoción de la supervivencia y la diferenciación de los linfocitos B. El belimumab ha sido autorizado para el tratamiento adyuvante en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) activo, con autoan-ticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad (p.ej. anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar. La acción inhibitoria del belimumab sobre el BLyS en pacientes con enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, permite reducir la cantidad de subpoblaciones seleccionadas de linfoci-tos B y de autoanticuerpos, normalizando los niveles de inmunoglobulinas y del complemento.

EL BLyS es una citocina que forma parte de la fa-milia de lingandos de TNF. Se trata de una proteína de cadena única formada por 152 aminoácidos, que se encuentra ligada a la membrana celular de células de origen mieloide, incluyendo monocitos, macró-fagos y células dendríticas. En su forma activa, se encuentra formando homotrímeros, es decir, com-plejos de tres unidades idénticas, con un peso mo-lecular de 51 kDa. El BLyS es capaz de unirse a tres tipos diferentes de receptores de membrana: Activa-dor de Transmembrana e Interactor-CAML (TACI) 1 ,

Antígeno de Maduración de Células B (BLMA) y

Receptor del Factor de Activación de Células B per-teneciente a la superfamilia de TNF (BAFF-R)/BLyS receptor-3 (BR3) .

Los efectos biológicos del BLyS parecen estar me-diados fundamentalmente, al menos a efectos pato-lógicos, a través del receptor BR3 presente en la su-perfcie de linfocitos B, cuya activación produce una cascada de reacciones bioquímicas intracelulares que actúan sobre los mecanismos apoptóticos y de supervivencia celular, con los que colaboran las vías del factor nuclear Kappa-B (NF-kB). Hay datos ex-perimentales que muestran que los niveles de BLyS se encuentran anormalmente elevados en pacientes con enfermedades autoinmunes, particularmente en artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La efcacia y la seguridad clínicas del belimumab han sido adecuadamente contrastadas, fundamen-talmente a través de dos ensayos clínicos de fase 3 ( BLISS-76 y BLISS-52 ), de idéntico diseño metodoló-gico, multicéntricos y multinacionales, multiétnicos,

1 CALM: calcio-modulador y cicloflina ligando. TACI es co-nocido también como miembro 13B de la superfamilia de los receptores Factor de Necrosis Tumoral, o TNFRSF13B.

doblemente ciegos y controlados con placebo, tota-lizando 1.684 pacientes con lupus eritematoso sis-témico (LES) diagnosticado según criterios del ACR ( American College of Rheumatology ). Todos ellos te-nían al menos 6 puntos según la escala SELENA SLE-DAI 2 de actividad patológica, con detección positiva de autoanticuerpos, defnida como una titulación ≥ 1:80 de ANA (anticuerpos anti-nucleares) y/o ≥ 30 UI/ml de anti-ADNdc (anticuerpos anti-doble cadena de ADN) en al menos dos momentos previos al ini-cio del estudio. Fueron excluidos los pacientes con formas renales (nefritis lúpica) o neurológicas activas de LES (que requiriesen algún tipo de intervención) u otras patologías agudas o crónicas inestables o no controladas.

Los pacientes incluidos en los estudios fueron alea-toriamente asignados a uno de los siguientes grupos de tratamiento: belimumab (1 mg/kg), belimumab (10 mg/kg) o placebo, por vía IV, los días 0, 14 y 28, y después cada 28 días durante 52 ( BLISS-52 ) o 76 sema-nas ( BLISS-76 ), adicionalmente a la terapia estándar de base: prednisona (u otro corticosteroide equivalente), antimaláricos, AINE y/o inmunosupresores (meto-trexato, azatioprina, lefunomida, micofenolato, siro-limús, ciclofosfamida, mercaptopurina o talidomida). La variable principal de efcacia empleada en ambos estudios fue la tasa de respuesta a las se-mana 52 (un año), un parámetro compuesto def-nido como el porcentaje de pacientes que experi-mentaran una reducción de al menos 4 puntos en el índice SELENA SLEDAI y que, además , no experi-mentaran un empeoramiento clínico (defnido como un incremento de ≥ 0,3 puntos en la escala PGA 3 ) y,

además , tampoco tuvieran una de nueva puntua-ción en los dominios orgánicos de la escala BILAG 4 . Como variables secundarias de efcacia se deter-minaron algunos de los parámetros anteriores de forma aislada, a las 24, 52 y 76 (solo en el BLISS-76) semanas, así como el porcentaje de pacientes que

2 El índice o escala SELENA SLEDAI cuantifca el grado de actividad patológica del LES, combinando signos, sínto-mas, datos de laboratorio y valoración clínica para cada uno de los nueve sistemas orgánicos, sumando todos los puntos y teniendo en cuenta que cada item tiene el siguiente valor: 8 para neurología o vascular, 4 renal y músculo-esquelético, 2 séricos, dermatológico e inmunológico y 1 constitucionales y hematológicos. El máximo teórico es de 105 puntos (para un total de 24 items o descriptores) para la maxima actividad patológica del LES.

3 PGA ( Physician’s Global Assessment ) es una escala analó-gica (una línea de 10 cm) que describe la valoración global del paciente por parte del médico evaluador.

4 BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group ) cuantifca el nivel de actividad del LES de forma diferenciada para cada ór-gano y/o sistema, defniendo cinco niveles de gravedad, desde el A (gravedad máxima) hasta el E (órgano/sistema nunca afec-tado por el LES).