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32 Panorama Actual del Medicamento

NUEVOS FÁRMACOS

En general, se admite que cualquier defecto en alguno de los pasos que regulan la tolerancia inmu­ nológica a componentes propios puede dar origen a una expansión o persistencia de células autorreac-tivas que desencadenen la enfermedad. Cada vez se concede más importan­cia a determinadas células inmunológicas en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes sistémicas. Así, el linfocito B es hoy la diana terapéuti­ca fundamental de la mayoría de estas enfermedades, por su implicación en la res-puesta inmune y el patrón de producción de cito-cinas alterado que suele eviden­ciarse de estas en-tidades.

El origen de la mayoría de estas enfermedades autoinmunes es desconocido, pero parece conso-lidarse cada vez más el consenso de una etiología multifactorial, en la que tiene un papel fundamental una especial sensibi­lidad genética, junto con facto-res ambientales desen­cadenantes. En este sentido, la familia de genes más estudiada ha sido la del

com­plejo principal de histocompatibilidad (MHC), que co­difca a los antígenos de histocompatibilidad (HLA). El MHC abarca un gran número de genes de histocom­patibilidad que presenta un enorme grado de varia­bilidad estructural o polimorfsmo. Muchos de estos polimorfsmos condicionan el patrón de la respuesta inmune y se asocian a una susceptibilidad

de padecer un amplio abanico de enfermedades in-munológicas.

La relación de enfermedades con al­gunos alelos de las moléculas HLA es bien conocida, pero hasta ahora no se conoce bien el mecanismo ligado a esta predisposición. Se han sugerido varias teorías: 1. En la maduración linfoide en el timo, los linfo-citos sufren un proceso de selección que depende de la afni­dad del receptor del linfocito T por el HLA. Es posible que en este proceso se seleccionen clones con capa­cidad autorreactiva que más tarde pueden originar enfermedad.

2. La molécula HLA sería capaz de presentar pép­ tidos antigénicos de manera muy efciente que, ade­ más, escapan a los mecanismos de autorregulación del organismo cronifcando la respuesta infamato-ria.

3. La secuencia antigénica de algunos microorga­ nismos es semejante a algunos epítopos polimorfos del HLA. Una reacción contra el antígeno extraño provocaría, además, una reacción contra moléculas propias como consecuencia de la reacción cruzada (mimetismo molecular).

A pesar de lo indicado, la herencia de genes pre-disponentes de autoinmuni­dad no provoca, en la mayoría de los casos, síndromes clínicos de auto-inmunidad. Cuando un gemelo mo­nocigótico de-