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La bendamusti-na es un agente anti-neoplásicoque forma parte del grupo de los antineoplásicos elec-trofílicos y, en particular, de los agentes alquilantes de tipo mostaza nitrogenada, autorizado para el tratamiento de primera línea en leu-cemia linfocítica crónica (estadios B o C de Binet) en pacientes en los que no es adecuada una quimioterapia de combinación con flu-darabina; para el tratamiento en monoterapia en pacientes con lin-fomas indolentes no Hodgkin que hayan progresado durante o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con rituximab o un régimen que contenga rituximab; para el tratamiento de primera línea del mieloma múltiple (estadio II con progresión o estadio III de Durie-Salmon) en combinación con prednisona, en pacientes mayores de 65 años que no son candidatos a un autotrasplante de células proge-nitoras y que tengan una neuropatía clínica en el momento del diag-nóstico que impide el uso de tratamientos a base de talidomida o

bortezomib. La bendamustina conduce a la formación de especies químicas de carácter electrofílico intensamente reactivas, capaces de unirse a las bases nucleicas (nucleótidos) del ADN para condu-cir a la formación de “puentes alquílicos” entre dichas bases, lo que da lugar a una grave interferencia con los procesos de transcripción y replicación del ADN, deteniendo el ciclo de las células afectadas en la fase S (síntesis de ADN).

Puede resultar sorprendente que a estas alturas se comerciali-ce una nueva mostaza nitrogenada, especialmente si se tiene en cuenta que la molécula fue sintetizada en 1963; sin embargo, este tipo de fármacos sigue teniendo un importante papel en la qui-mioterapia de diversas formas de cáncer: el clorambucilo y la ciclofosfamida fueron comercializados hace más de medio siglo y forman parte de diversos regímenes quimioterápicos de primera línea. Sea como fuere, se trata de una aportación de relativo inte-rés, más terapéutico que farmacológico, sobre todo por su poten-cial utilidad en cuadros intolerantes y/o refractarios a las terapias antineoplásicas de elección actuales.

El cabazitaxel es un antineoplásico del grupo de los taxanos, autorizado para el tra-tamiento, en combina-ción con prednisona o prednisolona, de pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-resistente, tratados anteriormente con una pauta tera-péutica que contuviera docetaxel. Actúa afectando irreversibles a los microtúbulos celulares, inhibiendo la despolimerización e induciendo una polimerización anómala de las tubulinas; los

microtúbulos formados así presentan más puntos de crecimien-to que los fisiológicos, con lo que son más cortos y menos tubu-lares. El resultado es la formación de auténticos nudos entre los microtúbulos formados, hasta el punto de hacerlos no funciona-les. Con ello se impide la división celular y el resto de activida-des en las que están implicados los microtúbulos (entre ellas la angiogénesis y la metástasis tumoral).

Es un agente algo más eficaz que la mitoxantrona, pero tam-bién más tóxico, para el tratamiento de los cuadros de cáncer metastásico de próstata, una condición con un evidente mal pronóstico.

El fingolimod es, previa transformación en el fosfato correspondiente, un modu-lador del receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato (S1P) localizado en la superficie de los linfocitos, al que se une con alta afinidad, actuando como un antagonista funcional al inducir su des-acoplamiento o internalización, lo cual se traduce en una reducción

de la salida de los linfocitos desde los órganos linfoides y, en con-secuencia, también en la infiltración de los linfocitos al sistema ner-vioso central. En definitiva, se reduce el riesgo de provocar inflama-ción y lesiones en el tejido nervioso en los pacientes con esclerosis múltiple. El fingolimod ha sido autorizado en monoterapia para el tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la esclero-sis múltiple remitente-recurrente muy activa para pacientes tratados con interferón beta o en aquéllos con una evolución rápida.

La hidroxicarba-mida es un agente citotóxico autoriza-do, como medica-mento huérfano, para la prevención de las crisis de oclusión de vasos dolorosas y recurrentes, como el síndrome torácico agudo en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años, que pade-cen anemia drepanocítica sintomática. Su mecanismo terapéuti-co en la drepanocitosis es muy complejo y posiblemente impli-ca varios complementarios: incremento de la concentración de hemoglobina fetal, que interfiere con los procesos de polimeri-zación de la hemoglobina drepanocítica (HbS) implicados en la reducción de la flexibilidad de los eritrocitos drepanocíticos y el incremento de su adherencia al endotelio vascular; precur-sor de óxido nítrico, implicado en el mantenimiento del tono vascular en los pacientes drepanocíticos, así como un posible efecto inhibidor de la polimerización de la HbS, inhibición de la agregación plaquetaria; reducción del recuento de leucoci-tos neutrófilos, debido a su tendencia a adherirse al endotelio vascular, incrementando las dificultades para el flujo de los eri-trocitos falciformes (drepanocíticos) a través de los capilares y

otros vasos de pequeño calibre, además de aumentar la viscosi-dad sanguínea y de liberar citocinas de carácter inflamatorio y radicales libres de oxígeno, muy tóxicos.

La incorporación de la hidroxicarbamida al tratamiento preven-tivo de las crisis dolorosas vasooclusivas asociadas a la drepanoci-tosis constituye una innovación interesante, dado que existen pocas alternativas farmacológica para ello, reduce drásticamente la inci-dencia de estos episodios, los requerimientos de transfusiones san-guíneas, las tasas de hospitalización por cualquier causa e incluso la mortalidad en estos pacientes. Con todo, las transfusiones san-guíneas siguen siendo un complemento importante (especialmente la exanguinotransfusión), sobre todo cuando hay un deterioro clí-nico manifiesto en el paciente o cuando éste tiene un historial de patologías pulmonares o cardiacas que desaconsejan la utilización de hidroxicarbamida durante largos periodos. Aunque la autoriza-ción de la hidroxicarbamida sólo se ha realizado por el momento para pacientes adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años, un reciente estudio doblemente ciego y controlado con placebo (Wang, 2011) ha demostrado claramente la utilidad del fármaco en condi-ciones de relativa seguridad en pacientes de entre 9 y 18 meses de edad, con independencia de su grado de afectación clínica.

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