Página 45 - Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 362 - Abril 2013

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Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
EFICACIA Y SEGURIDAD
CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas de la melato-
nina en la indicación autorizada han sido adecua-
damente contrastadas mediante varios ensayos
clínicos controlados con placebo. Los dos principa-
les consisten en sendos ensayos de fase 3, alea-
torizados, doblemente ciegos, multicéntricos y
controlados con placebo, en los que se estudió la
administración de una dosis de 2 mg (administra-
dos 1-2 h antes de acostarse) durante tres semanas
consecutivas (NEURIM VII y NEURIM IX). En total
se incluyeron 745 pacientes con diagnóstico de in-
somnio primario (DSM-IV), excluyéndose a aquellos
que respondieron previamente a un tratamiento de
dos semanas con placebo, así como aquellos que
dieron positivo en análisis de orina para benzodiaa-
zepinas u otros hipnóticos o con mala adherencia
al tratamiento (menos del 70% o más del 130%
de la dosis estipulada), finalizando correctamente
un total de 504 (68%). Adicionalmente, se realizó
un ensayo clínico en paralelo con zolpidem 10 mg
vs. placebo para confirmar la validez de los pro-
cedimientos de evaluación empleados en los dos
ensayos clínicos con melatonina.
Como herramienta de medida de la respuesta clí-
nica se empleó el Leeds Sleep Evaluation Quistion-
naire (LSEQ) , que incluye diez escalas analógicas
visuales de 10 cm referidas a varios dominios de la
calidad y cantidad del sueño, y del comportamiento
durante el día, que recogen directamente la medi-
ción de cada paciente. Los dominios son: inducción
del sueño (getting to sleep, GTS; cuestiones 1 a 3),
calidad del sueño (quality of sleep, QOS; 4-5), des-
pertar tras el sueño ( awake following sleep, AFS;
6,7) y comportamiento tras despertar ( behaviour
following wakening, BFW ; 8-10).
Los resultados del primer ensayo clínico (NEURIM
VII; Lemoine, 2007 ) mostraron una variación de la
escala visual analógica (EVA) a la cuarta semana de
-16,5 mm con placebo vs. -22,5 mm con melato-
nina, en la escala QOS (calidad del sueño), lo que
implica una diferencia media de -6,0 (CI 95% -11,9
a -0,1; p=0,047). Asimismo, la variación de la EVA
fue de -6,8 mm con placebo vs. -17,5 mm con me-
latonina, en la escala BFW (comportamiento tras
despertar), lo que implica una diferencia media de
-8,9 (CI95% -14,5 a -3,3; p=0,002).
Por lo que se refiere al siguiente estudio (NEURIM
IX; Wade, 2007) un 15% de los pacientes tratados
con placebo vs. 26% con melatonina experimenta-
ron un incremento de al menos 10 mm en las sub-
escalas QOS y BFW, siendo esta diferencia estadísti-
camente significativa (P=0,014); por el contrario, no
hubo diferencias significativas en la subescala AFS
(-4,5 vs. -3 mm). Al considerar en este estudio el nivel
de gravedad del insomnio, se observó que las tasas
de respuesta fueron del 27,4% vs. 15,5% en aque-
llos con insomnio grave, y del 28,5% vs. 10% en
aquellos con insomnio muy grave. En ambos casos,
las diferencias también fueron estadísticamente sig-
nificativas. La latencia del sueño fue significativa-
mente reducida con la melatonina en 9 minutos, en
comparación con placebo, pero no hubo diferencias
en la duración total el sueño.
Al tomar en conjunto los datos de ambos es-
tudios, se apreció una diferencia global del 14%
en el porcentaje de pacientes respondedores al
considerar conjuntamente las escalas QOS y BFW.
Consideradas aisladamente, las diferencias entre el
tratamiento con melatonina y placebo fueron del
13,5% en la escala QOS y del 10,3% en la BFW;
en todos los casos las diferencias fueron significa-
tivas. En un análisis post hoc (Lemoine, 2012) de
las subpoblaciones de pacientes bajo tratamiento
antihipertensivo, no se observaron diferencias en
el control de la tensión arterial ni en otros signos
vitales entre aquellos tratados con melatonina o
con placebo.
Dos meta-análisis relativamente antiguos reco-
pilaron sistemáticamente los estudios clínicos con-
trolados realizados desde los años 80 del pasado
siglo hasta los primeros del presente. En el primero
de ellos (Bzrezinski. 2005 ), los datos agrupados
de 15 ensayos clínicos indicaron una reducción
del periodo de latencia del sueño de 3,9 minutos
con melatonina vs. placebo (CI 95% 2,5 a 5,4), con
un incremento del 3.1% en la eficiencia del sueño
(CI 95% 0,7 a 5,5) y de 13,7 minutos en su duración
(CI95% 3,1 a 24,3). En el otro meta-análisis (Bus-
cemi, 2005), la latencia del sueño fue reducida en
pacientes insomnes por la melatonina vs. placebo
en 7,2 minutos (CI 95% -12,0 a -2,4).
Desde el punto de vista toxicológico, la mela-
tonina muestra un perfil manifiestamente benigno
con una tasa global de eventos adversos por 100
pacientes-semanas inferior a la del propio placebo
(3,17 vs. 8,21), sin que ninguno de los eventos
adversos considerados individualmente presenta-
ron tasas superiores con melatonina. El porcentaje
de tratamientos suspendidos por la incidencia de
eventos adversos fue del 1,3% con melatonina y
del 3,6% con placebo. No se observó ningún fe-
nómeno relacionado con dependencia ni reaccio-
nes de insomnio de rebote tras la finalización del
tratamiento; de hecho, los parámetros del sueño
retornaron a los previos al tratamiento o incluso
mejoraron levemente.