Página 43 - Panorama Actual del Medicamento (PAM) - Nº 362 - Abril 2013

269
Panorama Actual del Medicamento
NUEVOS FÁRMACOS
el tono colinérgico se mantiene alto. Asimismo, las
neuronas del área ventrolateral posterior del núcleo
preóptico, ejercen una acción inhibidora mediada por
el GABA y la galanina, siendo activadoras del sueño, y
se proyectan a las regiones del hipotálamo posterior,
como el núcleo tuberomamilar, activado por la hista-
mina, el área perifornical, región responsable de la sín-
tesis de hipocretinas u orexinas, y el tronco cerebral.
En este sentido, la actividad hipocretinérgica podría in-
tervenir en la consolidación del periodo de despertar,
evitando la transición brusca entre las fases de vigilia y
sueño; por otro lado, desde el sistema reticular ascen-
dente (RAS), situado en el tronco cerebral, se emiten
proyecciones controladas por distintos neurotransmi-
sores (acetilcolina, histamina, serotonina, dopamina y
noradrenalina) a diversas zonas cerebrales encargadas
de mantener la vigilia.
La vigilia y el sueño son, por tanto, dos estados
fisiológicos antagónicos gobernados por múltiples
estructuras del sistema nervioso central. El equilibrio
que permite iniciar y mantener el sueño depende fun-
damentalmente de los neurotransmisores inhibidores
GABA y galanina presentes en el núcleo preóptico
ventrolateral. Las hipocretinas son neuropéptidos de
naturaleza excitatoria, sintetizados por neuronas del
hipotálamo lateral y posterior que presentan amplias
proyecciones en el sistema nervioso central (locus
coeruleus, núcleos del rafe, área tegmental ventral,
etc.) y que actúan sobre receptores específicos – Hcrt-1
y Hcrt-2 – donde parecen cumplir un destacado papel
en la etiopatogenia de ciertos trastornos del sueño,
como la narcolepsia.
Otro agente que interviene en el mantenimiento de
los ciclos circadianos sueño-vigilia es la melatonina
(N-acetil-5-metoxitriptamina), una hormona sinte-
tizada y secretada por la glándula pineal, fenómeno
mediado por la inervación simpática de dicha glándula,
mediante acetilación y posterior metilación de la se-
rotonina. La producción de melatonina es suprimida
por la luz en los animales mamíferos, lo que hace de
esta hormona un marcador biológico ligado a la oscu-
ridad. Al comienzo de la noche, el incremento en la
liberación de noradrenalina desde el sistema simpático
activa los receptores β-adrenérgicos presentes en las
principales células de la glándula pineal, los pinealoci-
tos, aumentando la formación de AMPc, y los recepto-
res α1 -adrenérgicos, que amplifican más la respuesta.
El AMPc provoca la activación de la enzima serotonina
N-acetiltransferasa , que incrementa la síntesis de me-
latonina. Por tanto, la glándula pineal funciona como
un transductor neuroendocrino. En los mamíferos, la
información fotosensorial que entra por la retina in-
fluye en la actividad de sus proyecciones neuronales,
que finalmente inhiben o estimulan la secreción de
serotonina.
La participación de la melatonina en el mante-
nimiento del ritmo circadiano y en la regulación del
sueño está mediada por dos receptores de alta afini-
dad para la melatonina (MT1 : inducción sueño y MT2:
sincronización reloj circadiano; existe un tercer tipo, el
MT3 , aunque no parece estar relacionado tan estre-
chamente con los ciclos de vigilia-sueño) presentes en
el núcleo supraquiasmático (hipotálamo), la hipófisis
anterior ( pars tuberalis) y la retina. Estos receptores pa-
recen ser importantes también en los mecanismos de
aprendizaje y memoria; de hecho, la melatonina puede
alterar los procesos electrofisiológicos asociados con la
memoria, como la potenciación a largo plazo.
El ciclo luz-oscuridad es el estímulo sincronizador
principal. La melatonina se sintetiza y se secreta al inicio
de la oscuridad, alcanzando su pico en mitad del periodo
de sueño (entre 2 y 4 de la mañana) y gradualmente va
descendiendo en la segunda mitad de la noche.
Además de todo lo indicado, merece la pena men-
cionar la llamada hipótesis de los ritmos circadianos
anormales en la depresión. Se fundamenta esta teoría
en la observación reiterada de que la luminoterapia y
la privación de sueño son eficaces antidepresivos en
algunos pacientes, habiéndose observado alteraciones
de los ciclos diarios (circadianos) del humor, del sueño,
de la temperatura y de diversas funciones endocrinas
en estos pacientes. Por otro lado, se ha contrastado
la eficacia antidepresiva de algunos agentes – como
la agomelatina – agonistas selectivos de receptores de
la melatonina ( Bourin, 2009), posiblemente normali-
zando los mencionados ritmos circadianos. Además, la
melatonina ejerce en condiciones fisiológicas múltiples
efectos a distintos niveles del organismo, no sólo en re-
lación con el sueño o los ritmos circadianos, por lo que
su administración exógena podría interferir en algunos
de ellos (Álamo, 2009).
En el tratamiento del insomnio se deben tener en
cuenta tanto medidas de carácter no farmacológico
(higiene del sueño), como distintos tratamientos far-
macológicos, de acuerdo con la fisiopatología y en fun-
ción de la gravedad y duración de la sintomatología.
Actualmente, el arsenal farmacológico para el insom-
nio es limitado, aunque puede decirse que el nivel de
respuesta es, en general, bastante satisfactorio. Básica-
mente, existen dos opciones:
––Activadores GABAérgicos: Benzodiazepinas y
análogos farmacológicos (zolpidem, zopiclona),
así como determinadas plantas medicinales, en
particular Valeriana officinalis, asociada o no a
lúpulo (Humulus lupulus), pasiflora (Passiflora in-
carnata) o melisa (Melisa officinalis ).
––Inhibidores de la actividad histaminérgica
(H), serotonérgica (5-HT) y noradrenérgica
(NA): Doxilamina, difenhidramina, hidroxizina.