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Panorama Actual del Medicamento
REVISIÓN
•
El
síndrome apráxico-motor
,
con fluctuaciones
y alucinaciones visuales, que correspondería
más comúnmente a la demencia por cuerpos
de Lewy.
•
El
subsíndrome subcortical
,
con alteración de las
funciones ejecutivas y localización subcortical.
Algunos casos de inicio precoz de la enfer-
medad de Alzheimer se asocian a una herencia
autosómica dominante, lo que evidencia una in-
tervención genética. En concreto, parecen estar
afectados en estas formas los cromosomas 21, 14
y 1, en los genes de la
proteína precursora del ami-
loide
(
APP), de la
presenilina 1
y de la
presenilina
2
,
respectivamente. Estas alteraciones genéticas
condicionarían una mayor actividad de las
beta
-
y
gamma
-
secretasas
(
en el caso del cromosoma
21)
o de la
gamma-secretasa
aislada (en el caso
de los cromosomas 14 y 1), con el resultado de
sobreproducción de fragmentos de
β
-
amiloide
que se agregan y depositan formando las placas
características de la enfermedad de Alzheimer.
En los pacientes afectados por la forma típica
de la enfermedad de Alzheimer, el principal factor
de susceptibilidad genética parece encontrarse en
el cromosoma 19, en el gen de la
apolipoproteína
E
(
ApoE
),
del que existen 3 formas alélicas (E2, E3
y E4) y siendo la E4 la que confiere el riesgo de pa-
decer la enfermedad de Alzheimer. Este alelo (E4)
está relacionado con el efecto de la producción
de
β
-
amiloide, la hiperfosforilación de la proteína
Tau, la inflamación y la neuroplasticidad. En los
pacientes con demencia por cuerpos de Lewy es
frecuente objetivar anomalías genéticas relaciona-
das con el citocromo P450, aunque los hallazgos
no son homogéneos. La
ApoE
y un gen del cro-
mosoma 12 se han relacionado con formas mixtas
de enfermedad de Alzheimer y de demencia por
cuerpos de Lewy.
En la demencia fronto-temporal se han identifi-
cado mutaciones en los genes de la
progranulina
(
PGRN) y el microtúbulo asociado a
proteína Tau
(
MAPT) en los cromosomas 3p, 9p y 17q. Algún
estudio ha aventurado que los niveles de pro-
granulina en plasma podrían detectar mutaciones
en el gen PGRN.
Por otro lado, las alteraciones vasculares
cerebrales también se han visto claramente rela-
cionadas con el desarrollo de demencia. Estas al-
teraciones pueden ser de muchos tipos, y no se
limitan sólo a la presencia de infartos cerebrales.
Más importante que el volumen de las lesiones es
su localización y su disposición estratégica para
interrumpir importantes vías córtico-subcorticales
implicadas en la cognición, que son la clave en la
producción de síntomas.
Las zonas más comprometidas a nivel vascular
para el desarrollo de demencia son el hipocampo,
el sistema límbico, el tálamo y la corteza cerebral.
Las lesiones histopatológicas que clásicamente se
han relacionado con la demencia vascular son los
infartos corticales, los infartos lacunares y la afec-
tación isquémica difusa de la sustancia blanca o
encefalopatía de Binswanger, aunque el espectro
de las lesiones subyacentes y su contribución al
desarrollo de una demencia aún se encuentran en
estudio.
Por último, la inflamación también ha sido estu
diada como parte de la patogenia de la enferme-
dad de Alzheimer, y no hay duda de que participa,
aunque no se ha aclarado si es causa o consecuen-
cia de la misma.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza
por la degeneración progresiva y específica de
las neuronas corticales, así como de algunas es-
tructuras subcorticales, que da lugar finalmente
a la pérdida de funciones cerebrales. La causa de
este deterioro se ha relacionado con la formación
de placas de proteína
β
-
amiloide
y ovillos neuro-
fibrilares (formados por la fosforilación de la
pro-
teína tau
),
que caracterizan esta patología, ob
servándose asimismo una hipofunción colinérgica
–
neurotransmisión mediada por acetilcolina –,
que compensa una hiperfunción
glutamatérgica
,
es decir, una hiperactivación de las vías neuroló-
gicas mediadas por ácido glutámico como neu-
rotransmisor. En cualquier caso, las disfunciones
celulares ocasionadas desencadenan la activación
de los mecanismos de apoptosis que conducen a
la muerte neuronal.
El sistema colinérgico – que utiliza acetilcolina
como neurotransmisor – juega un importante
papel en la memoria. En individuos con Alzheimer
se ha observado déficit del enzima
colina acetil-
transferasa
,
que da lugar a la acetilcolina, y de re-
ceptores colinérgicos, y se constata una pérdida
importante de neuronas en uno de los principales
emisores de estímulos colinérgicos a la corteza
cerebral, el núcleo de Meynert. Estas observacio-
nes condujeron a la introducción en terapéutica,
a finales de los años noventa del siglo pasado, de
los inhibidores de la acetilcolinesterasa para el tra-
miento sintomático de la enfermedad de Alzhe-
imer.
El conocimiento sobre el comportamiento del
péptido
β
-
amiloide
y la formación de placas y ovi
llos neurofibrilares ha abierto nuevas líneas de
