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FORMACIÓN CONTINUADA

Panorama Actual Med 2012; 36 (354): 534-535

Plan Nacional de Formación Continuada

Existen antineoplásicos que interferen con los factores reguladores celulares fsiológicos, por ejem-plo, factores de crecimiento (que están implicados en los procesos de diferenciación celular), hormonas, retinoides (que recordemos poseen importantes efectos morfoge-néticos durante la embriogénesis), o elementos implica-dos en el control funcional de los microtúbulos. Veamos algunos ejemplos de ello.

Tanto los propios factores de crecimiento, como sus receptores pueden constituir atractivas dianas terapéuti-cas.

La angiogénesis, necesaria para el crecimiento tumo-ral, es un proceso dependiente de la unión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), a su receptor. Be-vacizumab es un anticuerpomonoclonal que se une al VEGF e impide su unión al receptor en las células endoteliales inhibiendo su proliferación y la formación de nuevos vasos. Se encuentran en fase de ensayos clínicos varios anticuerpos frente al receptor del VEGF , que conducirían al mismo objetivo.

Los receptores de los factores de crecimiento (normal-mente asociados a tirosina cinasas), se encuentran sobre-expresados en diferentes tipos tumorales y constituyen unas atractivas dianas terapéuticas que pueden ser ataca-das mediante dos estrategias: bloqueando la unión de los factores de crecimiento con su receptor con anticuerpos monoclonales específcos, o impidiendo el proceso de transducción, mediante el empleo de inhibidores específ-cos de tirosina cinasas que, en última instancia, inhiben la proliferación, la angiogénesis y la progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celulares cancerosas. Entre los anticuerposmonoclonales que bloquean los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), encontramos al trastuzumab (indicado en el tratamiento del cáncer de mama) o cetuximab y pa-nitumumab (indicados en el tratamiento del cáncer de colon). Al impedir la unión del factor de crecimiento, se impide la transmisión de las señales necesarias para el cre-cimiento y proliferación celulares.

Los inhibidores de tirosinacinasas son un amplio grupo de fármacos ( imatinib , dasatinib , nilotinib , pa-zopanib , erlotinib , geftinib , lapatinib , sunitinib , y

sorafenib ), que al bloquear la fosforilación, indispensa-ble en el proceso de transducción, impiden la activación o la sobreexpresión de diversas vías bioquímicas esenciales para las células malignas. Se emplean en diferentes cán-ceres hematológicos.

Entre los inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), temserolimús y everolimús , se emplean en el tratamiento de distintas situaciones de carcinoma renal. Su acción antitumoral deriva de la

unión de estos fármacos a una proteína citosólica espe-cífca, la FKPB-12, con la que forman un complejo capaz de inhibir la activación mTOR, una serina/treonina cinasa crítica para muchas funciones celulares, tales como la proliferación y la supervivencia, y la transcripción y sínte-sis de proteínas, todo lo cual tiene una clara repercusión sobre la progresión del ciclo celular y, específcamente, produce la detención del ciclo celular en la fase G1, de-bido a la interrupción selectiva de la traducción de algu-nas de las proteínas reguladoras del ciclo celular, como las ciclinas de tipo D, c-myc y ornitina descarboxilasa. Igualmente, el bloqueo de la mTOR supone la inhibición de la regulación de los factores inducibles por la hipoxia (HIF-1 y HIF-2 alfa), que facilitan la capacidad tumoral para adaptarse a entornos tisulares hipóxicos, y la an-giogénesis, a través del VEGF.

Los receptores de retinoides son receptores nucleares implicados en la activación de la transcripción de distintos genes. Entre los fármacos activos sobre los receptores de retinoides encontramos el bexaroteno actúa unién-dose selectivamente a los receptores RXR, siendo capaz de inhibir el crecimiento de líneas celulares tumorales de origen hematopoyético y escamoso. Se desconoce el mecanismo de acción exacto de tretinoína y su isómero posicional alitetrinoína (ac. 9-cis-retinoico). La tretinoína produce inducción de la diferenciación y la maduración inicial de promielocitos derivados del clon de la leucemia y una inhibición de la proliferación en las líneas celulares hematopoyéticas transformadas, incluidas las líneas celu-lares de la leucemia mieloide humana. La alitretinoína es efcaz en el tratamiento local de lesiones cutáneas de sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, inhibiendo el crecimiento tumoral.

Los microtúbulos son elementos celulares esenciales para el proceso de mitosis y los procesos de migración celular. Hay distintos fármacos que interferen la funcionalidad de los microtúbulos , ejerciendo así un efecto antitumoral, antiangiogénico y antimetastásico. Entre los fármacos que afectan a la funcionalidad de los microtúbulos encontramos los alcaloides de la Vinca rosea ( vinblastina y vincristina ) y sus derivados sinté-ticos ( vindesina , vinorelbina y vinfunina ) se unen de forma selectiva a dos puntos diferentes del dímero de la tubulina, de forma rápida aunque reversible. Con ello, impiden la polimerización de novo de la tubulina. Pero, además, los microtúbulos formados con anterioridad pierden su estructura, con lo que se produce el deterioro de los proto lamentos y se inicia un proceso muy rápido de despolimerización que induce la rotura del uso mitó-tico y la agregación anómala de los cromosomas, que conducirá en último extremo a la muerte celular. Los

CUESTIONES PARA RECORDAR