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FORMACIÓN CONTINUADA

Panorama Actual Med 2012; 36 (352): 318-319

Plan Nacional de Formación Continuada

Entre los agentes antineoplásicos que actúan di-rectamente sobre el ADN podemos diferenciar los agentes electrofílicos, los intercalantes, los inhibido-res de topoisomerarsas y los desnaturalizantes. Los agentes intercalantes son, como su nom-bre indica, un grupo de sustancias que ejercen su acción antitumoral al intercalarse entre las pare-jas de bases de la doble hebra de ADN, introdu-ciendo cambios químicos y deformando la cadena. Algunos pueden además inhibir las topoisomera-sas (enzimas clave en el proceso de reproducción celular), por ejemplo las antraciclinas, y otros lo hacen de forma selectiva (camptotecinas y epipo-doflotoxinas). Los desnaturalizantes dan lugar a radicales intensamente reactivos que ocasionan el daños al ADN.

Las antraciclinas están constituidas por un núcleo intercalante denominado cromóforo, for-mado por un sistema plano de anillos aromáticos condensados (generalmente tres o cuatro) que constituye una región molecular con propieda-des electrónicas y de tamaño similares a las bases nucleicas, y una fracción moduladora, formada por restos azucarados, aminoácidos o péptidos o combinaciones de ambos tipos, que van a afectar a la orientación espacial del cromóforo y excep-cionalmente interaccionan por sí mismas con el ADN. Hay pocas variaciones estructurales, todas relacionadas con la daunorubicina (doxorrubicina, idarubicina, epirubicina, pirarubicina), sin varia-ciones clínicas importantes. Su principal efecto adverso es la cardiotoxicidad (sobre todo con daunorubicina y doxorubicina), pero también pro-ducen mielosupresión, emesis y alopecia en casi todos los pacientes. Deben administrarse por vía intravenosa pues son muy vesicantes, produciendo úlceras necróticas por extravasación.

La mitoxantrona es un derivado antraquinó-nico cuya estructura puede prácticamente super-ponerse a la de las antraciclínas, por lo que se ha observado resistencia tumoral cruzada con ambos tipos de antineoplásicos.

La trabectedina es un derivado isoquinolínico que se une covalentemente a la guanina del ADN, preferentemente sobre tripletes CGA, provocando la deformación de la doble hélice y afectando a la transcripción, la unión de proteínas ligadas al ADN

y a los sistemas de reparación. Entre sus efectos adversos destacan los hematológicos (neutrope-nia, anemia y trombocitopenia) y los digestivos (náuseas, vómitos y estreñimiento). En un 40% de los pacientes se observa incremento de las transa-minasas ALT y AST).

Las camptotecinas ( irinotecán y topotecán ) se basan en un núcleo de pirano-indolizina-quino-lina, con potentes efectos citotóxicos asociados a la inhibición de la síntesis de ARN y ADN (específ-cos de la fase S del ciclo celular). Ambos fármacos se unen al complejo ADN-Topoisomerasa I y lo es-tabilizan, impidiendo la reconstrucción de la hebra de ADN y así la síntesis de nuevas moléculas de ADN. Los principales efectos adversos de irino-tecán son la diarrea tardía (hasta 24 horas después de la administración) y el síndrome colinérgico (diarrea precoz, sudoración, lagrimeo), debido a su efecto inhibidor de la colinesterasa. También produce mielosupresión, alopecia, nauseas, vó-mitos y hepatotoxicidad. La principal toxicidad de topotecán es la mielosupresión que puede afectar a las tres series hematológicas y en menor medida, la toxicidad digestiva (náuseas, vómitos, diarrea, mucositis) y la alopecia.

Las epipodoflotoxinas ( etopósido y tenipó-sido ) actúan inhibiendo la topoisomerasa II , como las antraciclinas y análogos, aunque lo hacen sin in-tercalarse en el ADN, sino mediante la unión directa al enzima. Únicamente el etopósido está comercia-lizado en España. Su efecto adverso limitante de dosis es la mielosupresión (sobre todo neutropenia). Puede producir también toxicidad ungueal y der-matológica y alopecia reversible. Es vesicante, por lo que debe evitarse la extravasación.

La bleomicina es el único agente desnatu-ralizante comercializado en España. Actúa como quelante de metales, incorporando hierro ferroso (Fe 2+ ), tras lo cual interacciona con oxígeno (O

2

), lo que oxida al hierro hasta el estado férrico (Fe 3+ ). Esto conduce a la formación de radicales supe-róxido (•O

2

) e hidroxilo (•OH), intensamente reac-tivos, que son responsables del daño de la cadena de ADN y que, en última instancia, acaba provo-cando la apoptosis celular. Los efectos adversos más frecuentes son la febre (en las 48 horas si-guientes a su administración) y la toxicidad cutá-

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