MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 370 Aspectos innovadores Cabotegravir es un nuevo inhibidor de la integrasa del VIH de segunda generación, que se une y bloquea el sitio activo de la enzima gracias a su estructura pseudopeptídica prácticamente idéntica al ya disponible dolutegravir. En concreto, inhibe uno de los pasos (transferencia de hebras) del proceso de integración del ADN retroviral en el genoma de la célula huésped que cataliza la enzima, bloqueando así la replicación del VIH. En base a ello, el medicamento se ha autorizado, en combinación con el inhibidor de la transcriptasa inversa rilpivirina, para el tratamiento por vía intramuscular de la infección por el VIH-1 en adultos que están virológicamente suprimidos (< 50 copias de ARN/ml) en un tratamiento antirretroviral estable, sin evidencia actual o previa de resistencia y sin fracaso virológico previo con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la integrasa (INI). Con un diseño similar (abierto y con comparador activo), considerado adecuado por la Agencia Europea de Medicamentos, los dos estudios pivotales –FLAIR y ATLAS– que han sustentado la aprobación de la pauta de tratamiento con la asociación CAB+RPV, con o sin periodo inicial de administración por vía oral, han demostrado adecuadamente su no inferioridad frente a algunas de las combinaciones de TAR que actualmente recomiendan las principales guías terapéuticas. Con casi 1.200 pacientes aleatorizados, los resultados del análisis agrupado revelan que, tras 48 semanas de tratamiento, el nuevo régimen intramuscular administrado cada 4 semanas cumplió los criterios óptimos de no inferioridad –margen del 4%– frente al TAR oral, permitiendo un control similar de la viremia: la diferencia en la proporción de pacientes con ≥ 50 copias ARN viral/ml (variable primaria) fue de solo +0,2 puntos porcentuales (1,9% con CAB+RPV vs. 1,7% con otros regímenes de TAR), no hallándose significación estadística. Los análisis por subgrupos confirmaron una eficacia consistente para el nuevo fármaco, con independencia de factores basales como edad, género, raza, índice de masa corporal, recuento de células CD4+ o régimen oral usado. Por otro lado, el estudio de fase 3b ATLAS-2M, también aleatorizado, abierto y de grupos paralelos, con más de 1 000 pacientes con infección por VIH-1 y supresión virológica con un TAR oral durante al menos 6 meses, demostró que no hay diferencias sustanciales en la eficacia de las dos pautas posibles de CAB+RPV, una de dosificación mensual y la otra bimensual . Un tratamiento durante 48 semanas en ambos casos se relacionó con similares tasas de pacientes con viremia de ≥ 50 copias ARN/ml (2,0% con la dosificación cada 8 semanas y 1,0% cada 4 semanas; diferencia de +1,0 punto), cumpliéndose el criterio de no inferioridad. Tampoco se vieron cambios clínicamente significativos en función de la pauta usada en los distintos subgrupos de pacientes según características basales. Tanto en este como en los estudios pivotales, los tratamientos en las fases de extensión a 96 y hasta 256 semanas confirman la eficacia de la combinación CAB+RPV por vía intramuscular a largo plazo. Análisis multivariables sugieren un mayor riesgo de fracaso virológico al tratamiento con cabotegravir –aunque bajo en general– en pacientes con obesidad, con antecedentes de resistencias a ITINN (como rilpivirina) o infectados con el subtipo A6/A1 (prevalencia < 1% en España), por su cierta resistencia natural a inhibidores de integrasa; por ello, es recomendable realizar un test genotípico de resistencias y de tipado viral antes de iniciar el nuevo fármaco. Por otro lado, se trata de un fármaco bien tolerado, incluso a largo plazo, con un perfil de seguridad bien caracterizado por datos de casi 1 200 pacientes. Se asocia con eventos adversos leves-moderados en su práctica totalidad, y entre las reacciones adversas más frecuentes sobresalen las del sitio de inyección (76-84%, dolor mayoritariamente), que suelen tener carácter autolimitado y más incidente al principio del tratamiento. También se ha descrito una reseñable incidencia –similar a otros TAR orales– de cefalea (7-12%), fiebre (7-10%), hemorroides, diarrea o dolor lumbar. Los eventos adversos graves son escasos, aunque ligeramente más frecuentes que con TAR oral (8% vs. 5%); entre ellos destaca la notificación de cefalea, diarrea, fatiga y pirexia, pero se relacionan con una tasa de interrupciones del tratamiento muy baja. En un escenario de infección viral que requiere tratamiento de por vida (la única, a excepción de la hepatitis B), y en que si se detiene el tratamiento repunta la viremia a las pocas semanas, los avances en la terapéutica no solo consisten en disponer de fármacos más efectivos o con menor toxicidad a largo plazo, sino también en una simplificación de las pautas que permita una mejora de la adherencia terapéutica. La aparición de esta nueva terapia con cabotegravir de liberación –y duración– prolongada y de administración por vía intramuscular supone un paso más allá del importante progreso que, en términos de calidad de vida, supuso la co-formulación de regímenes de TAR en una única dosis oral diaria. Con un control de la viremia similar al de otras alternativas de elección, el nuevo fármaco forma parte de la primera terapia antirretroviral inyectable autorizada frente a la infección por VIH-1. Como principales ventajas, permitirá separar las dosis varias semanas, reducir los efectos adversos gastrointestinales y el riesgo de interacciones farmacológicas a nivel digestivo de otros TAR orales y, sobre todo, una reducción de la presión Cabotegravir en infección por VIH
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