367 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Aspectos moleculares El nuevo fármaco es un inhibidor de la integrasa del VIH-1 de segunda generación, como dolutegravir y bictegravir, con los que está estrechamente relacionado: en concreto, es prácticamente idéntico a dolutegravir. Todos ellos tienen una estructura pseudo-peptídica que emula químicamente una fracción proteica y así son capaces de actuar de señuelo bioquímico para bloquear la integrasa del VIH (Figura 3). Su estructura sí difiere notablemente con respecto a los otros dos inhibidores de la integrasa de primera generación disponibles, a saber, raltegravir y elvitegravir (Mbhele et al., 2021). Su nombre químico es el (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil) metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazol[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-8-carboxamida, que se corresponde con la fórmula molecular C19H17F2N3O5 y un peso molecular de 405,35 g/mol. El principio activo se presenta como un polvo blanco o casi blanco, prácticamente insoluble por debajo de valores de pH de 9 y ligeramente soluble en medios acuosos por encima de pH= 10. Presenta dos valores de pKa, de 7,7 para el grupo OH y de 11,1 para el grupo NH. Además, tiene dos centros estereogénicos (es el isómero con configuración 3S y 11aR) y exhibe polimorfismo (se han identificado hasta 4 formas en estado sólido). 7 El tratamiento con cabotegravir contempla su uso crónico en combinación con rilpivirina cada 2 meses (con un margen de 7 días antes o después de la fecha programada), ambos en sus presentaciones inyectables por vía intramuscular y administrados de manera separada (uno en cada nalga en la misma visita). El cambio a este tratamiento debe hacerse el último día de uso de cualquier pauta de TAR oral que siguiera el paciente, administrándose inicialmente 2 dosis de cada fármaco separadas con un margen de 1 mes, tras lo cual ya se puede iniciar la pauta bimensual. Antes de comenzar terapia con CAB+RPV inyectables, puede hacerse un tratamiento oral previo para evaluar la tolerabilidad, tomando comprimidos de ambos fármacos una vez al día con una comida durante un mes. 8 Se aceptaron también pacientes pretratados con dolutegravir más otros dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (ITIAN) distintos a abacavir/lamivudina si los pacientes eran positivos para HLA-B*5701. Figura 3. Fórmula química de los cinco inhibidores de la integrasa del VIH disponibles en España. Eficacia y seguridad clínicas La eficacia y seguridad clínicas de cabotegravir más rilpivirina (en adelante, CAB+RPV) en su indicación y pauta de uso intramuscular autorizada7 se han contrastado fundamentalmente en dos estudios pivotales de fase 3, con similar diseño: aleatorizados (1:1), multicéntricos, con control activo, de dos grupos paralelos, abiertos y de no inferioridad. Esos dos ensayos con pacientes adultos con infección por VIH –estudios FLAIR y ATLAS– valoraron la no inferioridad tras 48 semanas de un cambio de TAR a la pauta experimental por vía intramuscular cada 4 semanas frente a la continuación con la pauta triple de inicio del TAR. Si bien todos los pacientes debían estar virológicamente suprimidos –carga viral indetectable– al iniciar CAB+RPV en ambos ensayos, la principal diferencia radicó en que los pacientes incluidos en el estudio FLAIR (N= 631) no habían recibido TAR previo y debían ser tratados en una primera fase durante al menos 20 semanas con un régimen basado en dolutegravir (con abacavir y lamivudina, ABC/DTG/3TC8) antes de la aleatorización, mientras que los incluidos en el estudio ATLAS (N= 616) podían estar estables durante al menos 6 meses y hasta 12 meses previos con cualquier régimen consistente en 2 ITIAN y un tercer fármaco de tipo INI, ITINN o IP. En ambos casos la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes en la semana 48 con niveles de carga viral de ≥ 50 copias de ARN/ml en la población por intención de tratar estratificada, prefijándose un margen de no inferioridad del 6%. Entre las variables secundarias se consideró la proporción de pacientes con niveles de viremia inferiores a 50 copias de ARN/ml. Dada la similitud en el diseño de los estudios se hizo un análisis agrupado de los datos después de que todos los sujetos Cabotegravir en infección por VIH
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