MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 366 veniencia de simplificar el régimen de tratamiento, pues suele asociarse con la toma frecuente de diversos comprimidos por vía oral; factores estos que pueden comprometer una adecuada adherencia terapéutica, fundamental para alcanzar los objetivos clínicos y minimizar la aparición de mutaciones de resistencia. En este sentido se han desarrollado varios enfoques para simplificar el TAR, entre los que sobresale la reducción del número de fármacos, habiéndose mostrado algunas combinaciones de 2 fármacos (por ejemplo, rilpivirina con dolutegravir, o dolutegravir con lamivudina) similares en eficacia a otros regímenes triples. En resumen, la farmacoterapia de la infección por VIH ha avanzado de manera significativa en las últimas décadas para mejorar la potencia, la tolerancia y la disponibilidad, asociándose con una disminución drástica en la morbimortalidad por SIDA. A ello han contribuido las mejoras galénicas en las formulaciones de medicamentos, que han permitido dejar atrás los tratamientos con posologías complejas (varias tomas orales al día) y facilitar la adherencia a los tratamientos. Pese a la extraordinaria efectividad del TAR (los pacientes alcanzan actualmente una esperanza de vida similar a la de sujetos sanos, con una excelente calidad de vida), ONUSIDA recalca que solo el 72% de los infectados a nivel mundial tiene acceso al mismo: la accesibilidad constituye sin duda un campo de mejora si se quieren alcanzar los objetivos 95/95/95 planteados por esta organización para 2030, que consisten en conseguir que el 95% de las personas con VIH estén diagnosticadas, que el 95% de ellas esté en tratamiento, y que el 95% de ellas cuente con carga viral indetectable y, por tanto, intransmisible. Acción y mecanismo Cabotegravir es un nuevo inhibidor de la integrasa (INI) del VIH, que se une al sitio activo de la enzima y bloquea la transferencia de la cadena de la integración del ADN retroviral en el genoma de la célula huésped, en un proceso que es indispensable para el ciclo de replicación del VIH (pues una vez integrado, la maquinaria celular llevaría a cabo la duplicación del ADN); en concreto, inhibe el tercero de los cuatro pasos del proceso de integración catalizados por el enzima (transferencia de hebras). Comparte, pues, el mecanismo de acción por el cual ejercen sus efectos farmacológicos otros INI ya comercializados en España: raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y el más reciente bictegravir. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con rilpivirina6, de la infección por el VIH-1 en adultos que están virológicamente suprimidos (< 50 copias de ARN/ml) en un tratamiento antirretroviral estable, sin evidencia actual o previa de resistencia y sin fracaso virológico previo con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la integrasa (INI). La presentación en comprimidos puede usarse para la inducción oral diaria para evaluar la tolerabilidad de cabotegravir y rilpivirina antes de la administración de sus formas inyectables, así como para la terapia oral para adultos que no podrán recibir la pauta inyectable de ambos fármacos. La presentación en solución inyectable intramuscular permitirá dosificar el tratamiento una vez al mes o cada dos meses, pues la semivida de eliminación del fármaco en esa formulación se estima entre 40 y 80 días. En los ensayos preclínicos con cultivos celulares, el fármaco ha mostrado un valor de CE50 (concentración eficaz que inhibe la replicación viral en un 50%) en el rango nanomolar (0,57-2,22 nM) frente a cepas de laboratorio de tipo salvaje del VIH-1, así como frente a aislados clínicos de distintos subtipos del grupo M y del grupo O (CE50: 0,021,06 nM). Además de que parece ejercer actividad antiviral potente frente al VIH-2, los estudios in vitro evidenciaron que ningún fármaco con actividad anti-VIH se muestra antagonista del efecto de cabotegravir. Por otra parte, se han descrito en estudios in vitro varias mutaciones en la integrasa que se han relacionado con una resistencia in vitro del virus frente a la actividad del fármaco. Así, la mayor reducción de la sensibilidad a cabotegravir la mostraron los mutantes que contenían las mutaciones Q148K o Q148R, con disminuciones de hasta 1222 veces y 61-81 veces, respectivamente. No obstante, en los estudios clínicos la proporción de sujetos tratados con cabotegravir que presentó fracaso virológico confirmado fue bajo (en torno al 1,2%), todos ellos asociados a la presencia de la mutación emergente Q148R y/o las mutaciones G140R y N155H que confieren sensibilidad fenotípica reducida al fármaco. En los casos de fracaso virológico, se vio que la sensibilidad a cabotegravir se reducía 0,6-9,1 veces con la pauta de administración bimensual y entre 1,8-4,6 veces para la pauta mensual de administración del fármaco; esas reducciones de sensibilidad fueron más pronunciadas que con otros inhibidores de la integrasa, como dolutegravir o bictegravir, lo que parece sugerir que esos fármacos tendrían un mejor perfil de resistencias que cabotegravir. 6 Rilpivirina es un inhibidor diarilpirimidínico de la transcriptasa inversa no nucleósido (ITINN), cuya actividad se basa en una inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa del VIH-1, pero sin inhibir las polimerasas celulares α, β y γ. Cabotegravir en infección por VIH
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