MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 348 refractaria a un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador, y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, habiéndose demostrado progresión de la enfermedad tras la última terapia. En el estudio pivotal de fase 2 DREAMM-2, la pauta autorizada del fármaco (infusión de 2,5 mg/kg/3 semanas) probó tener una eficacia clínicamente destacable en esos pacientes refractarios a muchas líneas de tratamiento (triple-refractario y posterior): la tasa de respuesta alcanzó el 32%, con un 20% que tenía una muy buena respuesta parcial o mejor (7% remisión completa). Además, se vio consistencia de la eficacia en los distintos subgrupos de pacientes, incluidos aquellos con insuficiencia renal moderada o con MM de riesgo citogenético alto, consiguiéndose una enfermedad estable en hasta el 28% de los pacientes. Con una duración satisfactoria de la respuesta (mediana de 11 meses), en la población global de pacientes se alcanzó una mediana de supervivencia global de 13,7 meses; pero si se consideran solo los pacientes con respuesta no se llegó a alcanzar la mediana de la supervivencia, lo que es indicativo de un mayor beneficio. Tales resultados respaldan un beneficio relevante si se considera que en la población triple-refractaria hasta ahora la supervivencia no superaba los 5 meses, incluso con las distintas combinaciones de fármacos disponibles. Pese a todo, se deben reconocer las importantes limitaciones de la evidencia, entre las que sobresalen las siguientes: i) el corto seguimiento (13 meses) y la limitada muestra de pacientes (n= 97), que cuestionan la consistencia de los resultados a más largo plazo; ii) la ausencia de comparador en pacientes muy refractarios (asumible porque no se disponía de tratamientos de rescate aprobados al inicio del estudio); o iii) el uso de la tasa de respuesta como variable principal, de la que no se conoce su correlación en supervivencia. Se espera que estas limitaciones se resuelvan con la evidencia derivada de los ensayos controlados de fase 3 ahora en marcha, que tienen mayor periodo de seguimiento y comparan belantamab mafodotina –en monoterapia o combinación– con otros esquemas de tratamiento. El principal aspecto de seguridad del nuevo fármaco es el relacionado con la toxicidad ocular (74%), que requiere valoración oftalmológica antes y durante del tratamiento, y que se manifiesta mayoritariamente como queratopatía (71%) y, en menor medida, visión borrosa o pérdida de agudeza visual; tampoco es desdeñable la incidencia de trombocitopenia y reacciones relacionadas con la perfusión (> 20%). Pero la mayoría de las reacciones adversas son leves-moderadas, lo que define una tasa de discontinuaciones no muy alta (9%, el 3% por queratopatía). Entre las graves sobresalen la neumonía (7%) y la pirexia (7%). No se han descrito síndrome de liberación de citocinas ni neurotoxicidad, complicaciones vistas con el uso de otros tratamientos anti-BCMA (por ejemplo, la terapia CAR-T), y el perfil toxicológico, aunque importante, puede considerarse en general aceptable y manejable con ajustes posológicos o medicación profiláctica. Es preciso recordar que el MM en recaída/refractariedad tras varias líneas de tratamiento (pacientes triple-refractarios o posteriores) es una situación con escasas opciones de tratamiento y mal pronóstico. Aunque no están disponibles en España, a nivel de la UE se han aprobado recientemente dos alternativas. Por un lado, selinexor, un inhibidor selectivo de la exportina 1 activo por vía oral que bloquea la exportación nuclear; en combinación con dexametasona en pacientes refractarios a ≥ 4 tratamientos, permitió alcanzar en su estudio pivotal una TRG del 26%, con una duración de la respuesta de 4,4 meses, y medianas de SLE de 3,7 meses y SG de 8,6 meses. Por otro, el citado idecabtagén vicleucel y ciltacabtagén autoleucel, dos prometedoras terapias CAR-T anti-BCMA que, aunque no exentas de toxicidades graves (sobre todo, citopenias), han mostrado tasas de respuestas muy altas y profundas en pacientes refractarios en estudios de fase 2: TRG del 73% (33% repuestas completas) y SLE de 8 meses para el primero de los fármacos (Munshi et al., 2021), que crecían hasta una TRG del 97% (67% de respuestas completas) y una mediana de duración de la respuesta y de SLE no alcanzada tras 1 año de seguimiento para el segundo de ellos (Berdeja et al., 2021). Sea como fuere, hasta que esas terapias que pueden suponer un cambio de paradigma en el abordaje del MM multi-refractario estén disponibles, se puede concluir que los datos clínicos obtenidos con belantamab mafodotina determinan un balance beneficio-riesgo provisionalmente positivo y lo convierten en la primera monoterapia con eficacia probada en pacientes altamente pretratados que no responden al menos a un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Además de que su mecanismo de acción es innovador por ser el primer agente anti-mieloma disponible que actúa por el bloqueo de BCMA6, es destacable su potencial en pacientes de alto riesgo (citogenética adversa e insuficiencia renal moderada). No obstante, pese a que cubre una necesidad médica no cubierta, representa una opción de tratamiento en una 5ª línea o posteriores, por lo que no parece ser una innovación disruptiva que cambie sustancialmente la terapéutica del MM. 6 Como se ha avanzado, es previsible que se disponga en un periodo corto de tiempo de las terapias CAR-T anti-BCMA y de los anticuerpos biespecíficos que bloquean esta vía, pero estos últimos están aún en investigación. Belantamab mafodotina en mieloma múltiple
RkJQdWJsaXNoZXIy MTEwMTU=