MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 346 Eficacia y seguridad clínicas Los datos de eficacia y seguridad clínicas disponibles para belantamab mafodotina en su pauta autorizada (perfusión intravenosa de 2,5 mg/kg una vez cada 3 semanas) proceden fundamentalmente de dos ensayos clínicos, uno de fase 1 (DREAMM1) y otro de fase 2 (DREAMM2); este último fue el considerado pivotal en la aprobación del medicamento. El estudio DREAMM2 fue un ensayo abierto, multicéntrico, no controlado y de dos brazos paralelos, en que un total de 196 pacientes adultos con MM en recaída –confirmada por histología o citología– tras al menos 3 terapias previas recibieron el nuevo fármaco en monoterapia bien a la dosis aprobada (n= 97) o bien a una dosis superior de 3,4 mg/kg (n= 99) hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La variable principal del estudio fue la tasa de respuesta global (TRG) evaluada por un comité independiente de revisión. Se incluyeron pacientes triple refractarios (a un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, solos o en combinación), que tenían una adecuada función orgánica y buen estado general (estado ECOG 0-2) y habían sido sometidos a TPH autólogo más de 100 días antes o que no eran elegibles para el trasplante. En cambio, se excluyeron pacientes que hubieran recibido TPH alogénico, que tuvieran cualquier otra patología grave o inestable o hubieran usado ciertas terapias previas, como otro agente anti-BCMA o corticoides a altas dosis. Aspectos moleculares El nuevo fármaco (Figura 2) está compuesto por un anticuerpo monoclonal, parcialmente reducido y afucosilado, de tipo IgG1К (belantamab) que está conjugado con el agente disruptor de microtúbulos monometil auristatina F (MMAF) a través de un conector covalente de tipo maleimidocaproil, que se enlaza al anticuerpo en los residuos de cisteína intercatenarios. La molécula final se une a su diana en un ratio de 1:4, esto es, una sola molécula del fármaco consigue unirse 4 de BCMA. Se presenta como un polvo liofilizado de color blanco a amarillo. Más concretamente, la proteína funcional –producida mediante tecnología de recombinación genética en una línea celular de mamífero (células CHO, de ovario de hámster chino)– presenta un peso molecular de 146 KDa y está formado por dos cadenas ligeras kappa y dos cadenas pesadas de tipo IgG1, conteniendo un total de 1330 aminoácidos (451 residuos en cada cadena pesada y 214 en cada cadena ligera). Las cadenas pesadas se conectan entre sí por dos puentes disulfuro intercatenarios y cada una de ellas tiene 4 puentes disulfuro intracatenarios; por su parte, las cadenas ligeras se conectan a las cadenas pesadas por un único puente disulfuro intercatenario y cada una de ellas contiene dos puentes intracatenarios. Además, el anticuerpo presenta N-glicosilación en cada cadena pesada (en los residuos de asparagina en posición 301) con estructuras afucosiladas compuestas de N-acetilgalactosamina, manosa y galactosa. La masa molecular del carbohidrato es de aproximadamente 3 KDa, de modo que el peso molecular estimado para belantamab mafodotina es de 149 KDa. El resto de la molécula se compone del agente citotóxico monometil auristatina F y maleimida unidos por el ácido caproico, siendo la subunidad de maleimida la que se enlaza con el anticuerpo mediante una reacción de conjugación. Figura 2. Representación esquemática de las dos unidades que conforman la molécula de belantamab mafodotina: a la izquierda el anticuerpo y a la derecha el enlazador más el agente citotóxico. Adaptada de (EMA, 2020). Belantamab mafodotina en mieloma múltiple
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