345 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Acción y mecanismo Belantamab mafodotina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por dos subunidades activas: belantamab, un anticuerpo monoclonal humanizado altamente afín y selectivo frente a la proteína BCMA, que se enlaza covalentemente –mediante un conector escindible pero resistente a proteasas– con una molécula del potente agente antimitótico monometil auristatina F (MMAF). El fármaco se dirige contra aquellas células que expresen BCMA en su superficie, como son, además de los linfocitos B maduros, las células plasmáticas, y en mayor medida aquellas patológicas (mielomatosas). Frente a ellas ejerce su actividad antitumoral el nuevo fármaco, tras su rápida internalización y la escisión de la molécula citotóxica. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido la autorización condicional para el tratamiento en monoterapia y por vía intravenosa de pacientes adultos con MM que han recibido al menos 4 terapias previas y cuya enfermedad es refractaria a un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador, y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, habiéndose probado progresión del mieloma tras la última terapia. La proteína BCMA o antígeno de maduración de las células B (B-cell maturation antigen), también denominado CD269 o receptor de TNF de la superfamilia 17 (TNFRSF17), es un receptor expresado en la superficie celular casi exclusivamente en células del linaje B, sobre todo en el estadio de diferenciación de células B maduras a células plasmáticas (por tanto, en muchas células de MM), pero está virtualmente ausente en células B naïve y de memoria o en células madre hematopoyéticas, lo cual le convierte en una diana terapéutica selectiva. La acción antitumoral del fármaco sobre las células del MM es multimodal: por un lado, la molécula citotóxica MMAF libre4 destruye la red de microtúbulos induciendo la detención del ciclo celular y la apoptosis celular y, por otro, la parte proteica –el anticuerpo belantamab– contribuye reclutando y activando las células efectoras que conducirán a la muerte celular a través de los mecanismos de citotoxicidad celular mediada por anticuerpos y fagocitosis. Adicionalmente, la apoptosis que induce el fármaco se acompaña de marcadores de muerte celular inmunogénica, que puede jugar cierto papel en una respuesta inmunitaria adaptativa frente a las células tumorales (AEMPS, 2020). El concepto farmacológico de fármacos inmunoconjugados no es nuevo, sino que se tienen ya disponibles en España varios ejemplos, destacando entre los más recientes por su similitud al fármaco aquí evaluado polatuzumab vedotina, con una molécula antimicrotúbulos similar – monometil auristatina E– e indicación en linfoma difuso de células B grandes. En estudios in vitro se ha demostrado que el anticuerpo monoclonal tiene una elevada afinidad hacia su diana BCMA humana, en el rango nanomolar (Kd de 1,1-1,6 nM a 25ºC y 3,1 nM a 37ºC) y que no se ve afectada por la conjugación con MMAF, pero sin afinidad hacia esa proteína de roedores. Asimismo, se puso de manifiesto una alta potencia citotóxica del fármaco frente a células de MM, con valores de IC50 en el rango de 6-70 ng/ml, induciendo una detención del ciclo celular en la fase G2/M y una apoptosis de forma dosis y tiempo-dependiente. Por su parte, los estudios in vivo probaron en modelos murinos que el nuevo fármaco induce una regresión completa del tumor sobre xenoinjertos humanos, así como una reducción notable de células que expresaban BCMA en sangre y médula ósea de modelos de primates, sin efecto en el recuento absoluto de células T CD4+, CD8+, monocitos CD14+, granulocitos o células NK (EMA, 2020). mientos previos), la enfermedad (tiempo desde la última recaída) y las terapias previas al decidir el tratamiento del MM en recaída. Otro criterio importante en el tratamiento de pacientes con MMRR es la respuesta o refractariedad a lenalidomida: para quienes no responden a regímenes con este fármaco, actualmente se dispone de tratamientos combinados, por ejemplo, de pomalidomida con bortezomib, daratumumab o isatuximab o las combinaciones carfilzomib con daratumumab o isatuximab. En todo caso, en segunda recaída o posteriores las posibilidades terapéuticas son progresivamente más reducidas y en estos momentos –cuando el medicamento CAR-T aún no se ha comercializado de forma efectiva en España– se recurre al uso de fármacos como pomalidomida, dexametasona, daratumumab, bendamustina, retratamientos y tratamientos con quimioterapia, con resultados clínicos limitados. En situación de triple refractariedad y posterior, el pronóstico del MM es adverso o muy adverso, no llegando a superar la SG medianas de 9 meses (para triple-refractarios, que no responden a un inhibidor de proteasoma, a un inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38) e incluso por debajo de 3-5 meses (para pacientes penta-refractarios, que no responden a dos inhibidores de proteasoma, dos inmunomoduladores y un anticuerpo anti-CD38). En ese contexto, a día de hoy no existen opciones terapéuticas adecuadas y se hacen necesarias nuevas estrategias terapéuticas que impliquen nuevos mecanismos de acción. 4 Con una semivida de 12 días del fármaco, el pico máximo de concentración del anticuerpo es justo tras la infusión (tras lo cual se empieza a degradar en péptidos) mientras que el de MMAF es a las 24 h. Belantamab mafodotina en mieloma múltiple
RkJQdWJsaXNoZXIy MTEwMTU=