343 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Belantamab mafodotina en mieloma múltiple 3 Un aspecto confuso del tratamiento del MM es la constatación de que una reducción de los niveles de proteínas mielomatosas en suero y/o en orina no se traduce necesariamente a una remisión o en un aumento de la supervivencia. Dado que ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de aquellas residuales tras el tratamiento inicial son de particular importancia, pues unas pocas células agresivas residuales podrían causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas.. ocupacionales –a sustancias químicas como benceno, asbesto, pesticidas o pinturas y disolventes– relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, metal, plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. También se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide. Sea como fuere, el crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene importantes consecuencias clínicas: destrucción del esqueleto, insuficiencia de la médula ósea (la anemia es uno de los signos más destacados), hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de Ig normales e insuficiencia renal. Pese a que el MM puede permanecer asintomático durante muchos años, en la fase sintomática el dolor óseo es el cuadro de presentación más común; las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser los responsables de la destrucción ósea. El tejido nervioso se ve afectado también con frecuencia en los pacientes con MM, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina como por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide), que resultan en neuropatías periféricas: tanto en huesos como en tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral. Además, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes en estos pacientes, en especial por varicela zóster. Esta predisposición a las infecciones es probablemente el rasgo más característico de los pacientes con MM junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunitarias: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Junto a las virales, los pacientes son particularmente susceptibles a las infecciones por bacterias encapsuladas, como el neumococo. Dado el carácter heterogéneo de la clínica del MM, se acepta que el pronóstico de los pacientes depende de gran variedad de factores, como su edad, el estadio de la enfermedad y el estado funcional general. Para el estadiaje de la enfermedad, últimamente se emplea mucho el R-ISS (de las siglas en inglés Revised International Staging System), el cual incorpora, a los niveles de albúmina y beta-2-microglobulina, los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) y la presencia o no de determinadas alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, tales como la deleción 17p y las traslocaciones t(4;14) y t(14;16). Desde el punto de vista de la terapéutica, el objetivo del tratamiento del MM se basa fundamentalmente en la supresión de las células mielomatosas3: el objetivo, sobre todo en las primeras líneas de tratamiento, debe ser siempre el de alcanzar la mayor profundidad de respuesta (idealmente, valores indetectables de enfermedad mínima residual), como principal determinante de la supervivencia libre de progresión (en adelante, SLP) y de la supervivencia global (en adelante, SG). En cambio, en pacientes con MM en recaída o refractario (MMRR) tras > 1 tratamiento previo el objetivo clínico será alcanzar una respuesta objetiva y prolongar la supervivencia. En la farmacoterapia del MM se dispone de múltiples opciones, algunas de las cuales han permitido una mejoría significativa del pronóstico en los últimos años. Entre los fármacos más usados en MM destacan los siguientes [para una información más detallada sobre el abordaje de la enfermedad, véase la revisión monográfica publicada por (Fernández-Moriano, 2020)]: • Quimioterapia clásica: melfalán es quizá el antineoplásico más comúnmente empleado, incluso como agente único, pero sobre todo combinado a altas dosis con prednisona en el protocolo MP, que aporta tasas de respuesta objetiva (en adelante, TRO) cercanas al 60%. Ciclofosfamida o bendamustina son alternativas de quimioterapia a melfalán. • Inhibidores del proteasoma 26S: con un carácter más selectivo, bortezomib y carfilzomib son dos agentes ampliamente usados en MM por su capacidad para bloquear el ciclo vital celular e inducir la apoptosis de las células mielomatosas. Permitieron una gran mejora de la supervivencia sobre todo en pacientes con MMRR. • Inmunomoduladores: diseñados a partir de la talidomida (se descubrieron propiedades antimielomatosas y fue aprobada con esta indicación en 2006), tanto lenalidomida como pomalidomida mejoraron su perfil de seguridad y se constituyeron como opciones preferentes en regímenes combinados, sobre todo a partir de una segunda línea de tratamiento; en la actualidad han progresado hasta ser de elección en pacientes de nuevo diagnóstico no candidatos a TPH. • Anticuerpos monoclonales anti-CD38: daratumumab e isatuximab son capaces de unirse y bloquear esta glicoproteína transmembrana, activando mecanismos citotóxicos e inmunitarios que lisan o inducen apoptosis en las células mielomatosas, aunque con cierta afectación de células T, B y NK normales. Tienen diversas indicaciones en MM, en asociación con distintos fármacos, tanto en pacientes naïve no candidatos a TPH como en el contexto de un MMRR.
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